肥満に関連した分子異常を標的とした消化器発癌予防に関する研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790638
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 清水 雅仁 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (90402198)
• キーワード: 肥満 / 発癌予防 / 大腸癌 / 肝細胞癌

研究概要

本研究は、肥満や糖尿病に関連した様々な分子異常が消化器発癌、特に肝および大腸発癌に及ぼす影響を明らかにし、これらの分子異常を標的とする新規肥満関連大腸および肝発癌予防法(薬)を開発することを目的とする。今年度の研究成果であるが、まず根治的治療を行った肝細胞癌患者を対象にした臨床試験において、早期治療後再発の予測因子として、術前の高レプチン血症が有用であることを明らかにした。また肝細胞癌の病期進行と、アディポカインの一つである血清ビスファチンの上昇が相関していることを報告した。基礎研究では、肝発癌予防薬として臨床試験が展開されている非環式レチノイド、緑茶カテキンの一つであるEGCG、および脂質異常症治療薬のpitavastatinが、インスリン抵抗性の改善、IGF/IGF-1受容体シグナルの活性化抑制、Ras/MAPKシグナルの活性化抑制、レチノイド受容体RXRαのリン酸化抑制、血清レプチン値の低下、肝細胞の増殖活性抑制、肝の脂肪化および慢性炎症状態の改善、および肝AMPKの活性化等を介して、マウスの肥満関連肝腫瘍形成を有意に抑制することを明らかにした。また、クルクミンおよびレニン/アンギオテンシン系阻害剤が、慢性炎症状態の改善、大腸粘膜におけるNF-κBの活性化抑制、COX-2の発現抑制、酸化ストレスの抑制等を介して、マウスの肥満関連大腸発癌を有意に抑制することも報告した。さらに、肥満を合併する肝硬変患者の肝発癌を抑制する分岐鎖アミノ酸製剤が、GSK-3βのリン酸化を抑制し、アポトーシスとG0/G1期における細胞周期停止を誘導することで、ビスファチン刺激によって亢進した肝癌細胞の増殖を抑制することも明らかにした。これらの研究結果は、薬剤や栄養学的介入による肥満・糖尿病に関連した分子異常の改善・制御が、肥満患者の肝および大腸発癌予防に繋がる可能性を示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer chemoprevention with green tea catechins by targeting receptor tyrosine kinases (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Adachi S, Masuda M, Kozawa O, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 55 ページ: 832-843
• [雑誌論文] Chemoprevention of hepatocellular carcinoma by acyclic retinoid (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Sakai H, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: 16 ページ: 759-769
• [雑誌論文] Ultraviolet irradiation can induce evasion of colon cancer cells from stimulation of epidermal growth factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Yamauchi T, Kawaguchi J, Shimizu M, Itani M, Nakamura M, Nishii Y, Yoshioka T, Hirose Y, Okano Y, Moriwaki H, Kozawa O.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 26178-26187
• [雑誌論文] Renin-angiotensin system inhibitors suppress azoxymethane-induced colonic preneoplastic lesions in C57BL/KsJ-db/db obese mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Shimizu M, Sakai H, Yasuda Y, Ohno T, Kochi T, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 410 ページ: 108-113
• [雑誌論文] Acyclic retinoid inhibits diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BLKS/J- +(db)/+Lepr(db) mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Sakai H, Shirakami Y, Iwasa J, Yasuda Y, Kubota M, Takai K, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H
  • 雑誌名: Cancer Prev Res 巻: 4 ページ: 128-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effects of (-)-epigallocatechin gallate on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BL/K sJ-db/db Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Sakai H, Shirakami Y, Yasuda Y, Kubota M, Terakura D, Baba A, Ohno T, Hara Y, Tanaka T, Moriwaki H
  • 雑誌名: Cancer Prev Res 巻: 4 ページ: 396-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitavastatin suppresses diethylnitrosamine-induced liver preneoplasms in male C57BL/KsJ-db/db obese mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Yasuda Y, Sakai H, Kubota M, Terakura D, Baba A, Ohno T, Kochi T, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 11 ページ: 281
  • 査読あり
• [学会発表] ワークショップ18「消化器疾患におけるprobioticsと機能性食品の有用性」緑茶カテキンを用いた肥満関連大腸および肝発癌予防 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、久保田全哉、森脇久隆
  • 学会等名: JDDW2011(第53回日本消化器病学会大会)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20111020-23
• [学会発表] シンポジウム「がん予防戦略の最前線」肥満関連分子異常を標的とした肝発癌化学予防 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、森脇久隆
  • 学会等名: がん予防大会2011京都
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110620-21
• [学会発表] ワークショップ7「Steatohepatitisの病態～その多様性と相同性～」非環式レチノイドによる肥満関連肝腫瘍形成の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、森脇久隆
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20110513-15