EGFRのセリン残基を分子標的とした新規治療薬の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790639
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 足立 政治 岐阜大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (50467205)
• キーワード: EGFR / EGF / 紫外線 / p38 MAPK / セリン残基 / リン酸化 / 脱感作 / 内在化

研究概要

大腸癌をはじめとした各種癌では受容体型チロシンキナーゼ(RTK)の一つである上皮成長因子(EGF)受容体(EGFR)の発現異常が報告されている。我々はp38 MAPKを介したEGFRの1046/1047番目のセリン残基のリン酸化は緑茶カテキンEGCGによるEGFRの脱感作に重要であることを明らかにした。そこでEGFRのセリン1046/1047のリン酸化がどのような役割を果たしているのかを解明することを目的に、このセリンのリン酸化を引き起こす他の物質の検索を行ったところ、短波長紫外線(UV-C)に着目した。その結果、大腸がん細胞および膵がん細胞に対するUV-Cの殺細胞および細胞増殖抑制効果、UV-CによるEGFRの脱感作(内在化および分解)への影響、EGFRの各種リン酸化、その下流の細胞内情報伝達機構への影響について検討したところUV-Cにより殺細胞効果と細胞増殖能の低下に並行してEGFRの内在化が誘導されることを見出した。またUV-CによりEGFRのセリン残基(Ser1046/1047)のリン酸化亢進およびEGFRの分解を認めた。さらにUV-Cはp38 MAPKのリン酸化を惹起し、siRNA等でp38 MAPKを阻害するとEGFRのセリン残基のリン酸化およびEGFRの内在化が抑制された。つまり、UV-Cはp38 MAPKを賦活しEGFRのセリン残基をリン酸化した後、EGFRの脱感作を引き起こす、というEGFによる脱感作とは異なるメカニズムを見出した。またこの現象はHSP90阻害剤でも同様に見られ、EGCGと合わせEGFRのセリン残基のリン酸化による脱感作は普遍的なものである可能性が強まった。このセリン残基は新たな分子標的となる可能性が高く、特にUV-Cを臨床応用する試みが今後期待される。

研究成果

• [雑誌論文] UVC irradiation suppresses platelet-derived growth factor-BB-induced migration in human pancreatic cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi J, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27 ページ: 935-939
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultraviolet enhances the sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine by activation of 5' AMP-activated protein kinase (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Kawaguchi J, Yamauchi T, Nakashima M, Itani M, Nakamura M, Yoshioka T, Moriwaki H, Kozawa O.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 414 ページ: 53-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitor upregulates migration by altering focal adhesion formation via the Akt pathway in colon cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Yamauchi T, Yoshioka T, Okano Y, Moriwaki H, Kozawa O.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 650 ページ: 145-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultraviolet irradiation can induce evasion of colon cancer cells from stimulation of epidermal growth factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et al.
  • 雑誌名: J Biol Cbem 巻: 286 ページ: 26178-26187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-associated coiled-coil containing protein kinase enhances the activation of epidermal growth factor receptor in pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 10 ページ: 79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer chemoprevention with green tea catechins by targeting receptor tyrosine kinases (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 55 ページ: 832-843
  • 査読あり
• [雑誌論文] UV-C irradiation induces downregulation of EGF receptor via phosphorylation at serine 1046/1047 in human pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Radiation Res 巻: 176 ページ: 565-574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultra-violet irradiation induces apoptosis via mitochondrial pathway in pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 39 ページ: 1375-1380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation status of heat shock protein 27 plays a key role in gemcitabine-induced apoptosis of pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 27 ページ: 218-225
  • 査読あり
• [学会発表] 膵がんの細胞増殖能におけるRho-kinaseの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 足立政治、中島賢憲、安田一朗、山内貴裕、河口順二、森脇久隆、小澤修
  • 学会等名: 第42回日本膵臓学会総会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 20110729-30
• [学会発表] 膵がん細胞に対する短波長紫外線(UV-C)照射の腫瘍増殖抑制効果の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内貴裕、足立政治、安田一朗、中島賢憲、河口順二、小澤修、森脇久隆
  • 学会等名: 第42回日本膵臓学会総会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 20110729-30
• [学会発表] 膵がん細胞に対する短波長紫外線のアポトーシス誘導効果についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河口順二、足立政治、山内貴裕、安田一朗、中島賢憲、小澤修、森脇久隆
  • 学会等名: 第42回日本膵臓学会総会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 20110729-30
• [学会発表] ROCK/Rho-kinaseによる大腸がんの抑制機能について～新規治療標的の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 足立政治, 等
  • 学会等名: 第53回消化器病学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-22