IL-28BのSNPとHCV遺伝子に関する研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790646
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 阿部 弘美 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 特任助教 (70572329)
• キーワード: ゲノム / 肝炎ウイルス

研究概要

C型漫性肝炎に対する治療はペグインターフェロンやリバビリンの併用により改善したが、難治性のgenotype 1b,高ウイルス量の症例ではウイルスを完全に排除できるのは50%程度であり、治療によるうつ病や肺線維症など重篤な副作用があることが問題である。治療薬のインターフェロンはサイトカインのひとつであることから、治療効果の差異の要因として、ヒトゲノムの微妙な差異(SNP等)に由来する免疫反応の差、感染したウイルスゲノムの配列の差異に由来するインターフェロン抵抗性の差などが考えられる。本研究ではこれら宿主側、ウイルス側の両者を詳細に検討し、C型慢性肝炎の治療の改善を目指すとともに新規治療のシーズとなる遺伝子の探索を行うことを本研究の目的とする。
平成22年度の実施計画としては、IL-28BのSNPをタイピングしたHCV患者のウイルスのアミノ酸配列と臨床背景について詳細なデータベースを構築し、HCVcoreアミノ酸の配列、ISDR(NS5A)の変異数、血小板、組織学的進行、トランスアミラーゼなど種種の臨床データを調べ相関を解析する。さらに、HCV core,ISDR,IRRDRの領域に種々の変異を有するクローン化ウイルスを作製し、IL-28BのSNPがmajor,minor allele homo各々のヒト肝臓を持つキメラマウスを作製して感染実験を行い、これらのマウスにインターフェロン-αを投与し治療効果を検討することとした。IL-28B genotypeとHCV患者のウイルス学的検討、臨床情報との相関を解析したところ、日本人に多いrs8099917のgenotype TTの症例でγGTPは有意に低いが組織学的に進行している症例が多く、HCV coreはwild typeが有意に多いことを見出し報告した。また、治療前の肝内インターフェロン誘導遺伝子(ISG)の発現はIL-28B genotype TTの症例の方が有意に低いことがわかった。このことはインターフェロン治療の著効例のほうが非著効例よりもISGの発現が低いというこれまでの報告と一致する。今後、なぜIL-28BのSNPによってISGの発現量に差が生じるのかを検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Animal model for study of human hepatitis viruses. (2011)
  • 著者名/発表者名: Chayama K, Hayes CN, Hiraga N, Abe H, Tsuge M, Imamura M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 26(1) ページ: 13-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] HCV substitutions and IL28B polymorphisms on outcome of peg-interferon plus ribavirin combination therapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayes CN, Kobayashi M, Akuta N, Suzuki F, Kumada H, Abe H, Miki D, Imamura M, Ochi H, Kamatani N, Nakamura Y, Chayama K.
  • 雑誌名: Gut. 巻: 60(2) ページ: 261-267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amino acid substitutions in core and NS5A regions of the HCV genome can predict virological decrease with pegylated interferon plus ribavirin therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura S, Tsuge M, Hatakeyama T, Abe H, Imamura M, Mori N, Saneto H, Kawaoka T, Mitsui F, Hiraga N, Takaki S, Kawakami Y, Aikata H, Takahashi S, Ohishi W, Ochi H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: Antivir Ther. 巻: 15(8) ページ: 1087-1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of the IL28B polymorphism on the effect of interferon therapy in chronic hepatitis C patients with genotypes 2a and 2b. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawaoka T, Hayes CN, Ohishi W, Ochi H, Maekawa T, Abe H, Tsuge M, Mitsui F, Hiraga N, Imamura M, Takahashi S, Kubo M, Tsunoda T, Nakamura Y, Kumada H, Chayama K.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 54(3) ページ: 408-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] ITPA polymorphism affects ribavirin-induced anemia and outcomes of therapy-a genome-wide study of Japanese HCV virus patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ochi H, Maekawa T, Abe H, Hayashida Y, Nakano R, Kubo M, Tsunoda T, Hayes CN, Kumada H, Nakamura Y, Chayama K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 139(4) ページ: 1190-1197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variation of IL28 affects gamma-GTP levels and inflammation of the liver in chronically infected hepatitis C virus patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Ochi H, Maekawa T, Hayes CN, Tsuge M, Miki D, Mitsui F, Hiraga N, Imamura M, Takahashi S, Ohishi W, Arihiro K, Kubo M, Nakamura Y, Chayama K
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 53(3) ページ: 439-443
  • 査読あり
• [学会発表] Reciprocal control of interferon stimulated gene mRNAs between positive anti-viral effecter and negative regulator by IL28B gene polymorphism and by another regulatory mechanism. (2010)
  • 著者名/発表者名: 阿部弘美, 越智秀典, 柘植雅貴, 三木大樹, 光井富貴子, 平賀伸彦, 今村道雄, 高橋祥一, C.Nelson Hayes, 茶山一彰
  • 学会等名: 2010 AASLD Annual Meeting
  • 発表場所: アメリカ(ボストン)
  • 年月日: 2010-11-02
• [学会発表] Different regulation of expression levels of interferon stimulated genes (ISGs) in peripheral blood versus liver by IL28B polymorphisms and influence on biochemical data and inflammation of the liver. (2010)
  • 著者名/発表者名: 阿部弘美, C.Nelson Hayes, 越智秀典, 三木大樹, 柘植雅貴, 平賀伸彦, 今村道雄, 高橋祥一, 茶山一彰
  • 学会等名: 2010 HCV 2010 17^<th> International Meeting on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] C型慢性肝炎患者に対するPegIFN/RBV療法の治療効果とIL28 locusのSNPおよび肝内IFN誘導遺伝子発現量の関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 阿部弘美, 越智秀典, 柘植雅貴, 三木大樹, 光井富貴子, 平賀伸彦, 今村道雄, 高橋祥一, 茶山一彰
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 山形市
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] IL28の多型とC型慢性肝炎の炎症、線維化、γGTPとの関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 阿部弘美, 越智秀典, 柘植雅貴, 三木大樹, 光井富貴子, 平賀伸彦, 今村道雄, 高橋祥一, 茶山一彰
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 山形市
  • 年月日: 2010-05-28
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/naika1/
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/nbard/biom/saisei.htm
• [備考]
  • URL: http://www.src.riken.go.jp/group/liver/index.html