IL-28BのSNPとHCV遺伝子に関する研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790646
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 阿部 弘美 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 特任助教 (70572329)
• キーワード: ゲノム / 肝炎ウイルス

研究概要

C型慢性肝炎に対する治療はペグインターフェロンやリバビリンの併用により改善したが、難治性のgenotype 1b,高ウイルス量の症例ではウイルスを完全に排除できるのは50%程度であり、治療によるうつ病や肺線維症など重篤な副作用があることが問題である。治療薬のインターフェロンはサイトカインのひとつであることから、治療効果の差異の要因として、ヒトゲノムの微妙な差異(SNP等)に由来する免疫反応の差、感染したウイルスゲノムの配列の差異に由来するインターフェロン抵抗性の差などが考えられる。本研究ではこれら宿主側、ウイルス側の両者を詳細に検討し、C型慢性肝炎の治療の改善を目指すとともに新規治療のシーズとなる遺伝子の探索を行うことを本研究の目的とする。
平成23年にはさらに、これらマウスの肝組織の発現解析を行い、インターフェロン応答の差異、ウイルスの抵抗因子の要因を明らかにすることとした。マウス肝組織の発現解析では、各種IL-28B allele間で、HCV感染によって発現量が変化する遺伝子、長期インターフェロン-α投与により発現量が変化する遺伝子を調べたところ、IL-28B genotype TTのマウスに長期間インターフェロン-α投与すると抗ウイルス遺伝子の発現は高値を維持いていた。反対に、IL-28B genotype GGのマウスではそれらの遺伝子の発現上昇は一過性のものであった。HCV感染による抗ウイルス遺伝子の発現上昇でIL-28B genotype間による差は認められないことからIL-28B genotype TTのマウスは長期インターフェロン-α投与により抗ウイルス遺伝子の発現を維持してウイルスを排除しやすい環境となっていることがわかった。C型肝炎ウイルスのインターフェロン抵抗性因子を見いだすため次世代シーケンサーを用いた解析を行い現在解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] IL28B polymorphism is associated with fatty change in the liver of chronic hepatitis 1 C patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi M, Tsuge M, Kohno T, Zhang Y, Abe H, Hyogo H, Kimura Y, Miki D, Hiraga N, Imamura M, Takahashi S, Ochi H, Hayes CN, Tanaka S, Arihiro K, Chayama K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Necroinflammatory Reaction Caused by Natural Killer By Fas/FasL Interaction and Dendritic Cells in Human Hepatocyte Chimeric Mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Okazaki A, Hiraga N, Imamura M, Hayes CN, Tsuge M, Takahashi S, Aikata H, Abe H, Miki D, Ochi H, Tateno C, Yoshizato K, Ohdan H, Chayama K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (印刷中)
  • DOI: doi:10.1002/hep.25651
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum PAI-1 is a novel predictor for response to pegylated interferon-α-2b plus ribavirin therapy in chronic hepatitis C virus infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Miki D, Ohishi W, Ochi H, Hayes CN, Abe H, Tsuge M, Imamura M, Kamatani N, Nakamura Y, Chayama K
  • 雑誌名: J Viral Hepat 巻: 19 ページ: 126-133
  • DOI: doi:10.1111/j.1365-2893.2011.01516.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toward the establishment of a prediction system for the personalized treatment of chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Ochi H, Hayes CN, Abe H, Hayashida Y, Uchiyama T, Kamatani N, Nakamura Y, Chayama K
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 205 ページ: 204-210
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL28B But Not ITPA Polymorphism Is Predictive of Response to Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir Triple Therapy in Patients With Genotype 1 Hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Chayama K, Hayes CN, Abe H, Miki D, Ochi H, Karino Y, Toyota J, Nakamura Y, Kamatani N, Sezaki H, Kobayashi M, Akuta N, Suzuki F, Kumada H
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 204 ページ: 84-93
• [雑誌論文] Hepatitis C virus infection suppresses the interferon response in the liver of the human hepatocyte chimeric mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Fujimoto Y, Hiraga N, Zhang Y, Ohnishi M, Kohno T, Abe H, Miki D, Imamura M, Takahashi S, Ochi H, Hayes CN, Miya F, Tsunoda T, Chayama K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e23856
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Genome-Wide Association Study of Chronic Hepatitis B Identified Novel Eisk Locus in a Japanese Population (2011)
  • 著者名/発表者名: Mbarek H, Ochi H, Urabe Y, Kumar V, Kubo M, Hosono N, Takahashi A, Kamatani Y, Miki D, Abe H, Tsunoda T, Kamatani N, Chayama K, Nakamura Y, Matsuda K
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20 ページ: 3884-3892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variation in the DEPDC5 locus is associated with progression to hepato cellular carcinoma in chronic hepatitis C virus carriers (2011)
  • 著者名/発表者名: Miki D, Ochi H, Hayes CN, Abe H, Yoshima T, Aikata H, Ikeda K, Kumada H, Toyota J, Morizono T, Tsunoda T, Kubo M, Nakamura Y, Kamatani N, Chayama K
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 43 ページ: 797-800
  • DOI: doi:10.1038/ng.876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of hepatitis B virus infection on the interferon response in immunodeficient human hepatocyte chimeric mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Takahashi S, Hiraga N, Fujimoto Y, Zhang Y, Mitsui F, Abe H, Kawaoka T, Imamura M, Ochi H, Hayes CN, Chayama K
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 204 ページ: 224-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid emergence of telaprevir resistant hepatitis C virus strain from wild type clone in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiraga N, Imamura M, Abe H, Nelson Hayes C, Kono T, Onishi M, Tsuge M, Takahashi S, Ochi H, Iwao E, Kamiya N, Yamada I, Tateno C, Yoshizato K, Matsui H, Kanai A, Inaba T, Tanaka S, Chayama K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54 ページ: 781-788
  • DOI: doi:10.1002/hep.24460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of viral amino acid substitutions and host IL28B polymorphism on replication and susceptibility to interferon of hepatitis C virus (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiraga N, Abe H, Imanmra M, Tsuge M, Takahashi S, Hayes CN, Ochi H, Tateno C, Yoshizato K, Nakamura Y, Kamatani N, Chayama K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54 ページ: 764-771
  • DOI: doi:10.1002/hep.24453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverse association of IL28B genotype and liver mRNA expression of genes promoting or suppressing antiviral state (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Hayes C.N, Ochi H, Tsuge M, Miki D, Hiraga N, Imamura M, Takahashi S, Kubo M, Nakamura Y, Kamatani N, Chayama K
  • 雑誌名: J Med.Virol. 巻: 83 ページ: 1597-1607
  • DOI: doi:10.1002/jmv.22158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common genetic polymorphism of ITPA gene affects ribavirin-induced a nemia and effect of peg-interferon plus ribavirin therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Azakami T, Hayes CN, Sezaki H, Kobayashi M, Akuta N, Suzuki F, Kumada H, Abe H, Miki D, Tsuge M, Imamura M, Kawakami Y, Takahashi S, Ochi H, Nakamura Y, Kamatani N, Chayama K
  • 雑誌名: J Med.Virol. 巻: 83 ページ: 1048-1057
  • DOI: doi:10.1002/jmv.22069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of response to peginterferon-alfa-2b plus ribavirin therapy in Japanese patients infected with hepatitis C virus genotype 1b (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Ochi H, Abe H, Hayashida Y, Tsuge M, Mitsui F, Hiraga N, Imamura M, Takahashi S, Nelson Hayes C, Ohishi W, Kubo M, Tsunoda T, Kamatani N, Nakamura Y, Chayama K
  • 雑誌名: J Med.Virol. 巻: 83 ページ: 981-988
  • DOI: doi:10.1002/jmv.22028
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-28B predicts response to chronic hepatitis C therapy-fine-mapping and replication study in Asian populations (2011)
  • 著者名/発表者名: Ochi H, Maekawa T, Abe H, Hayashida Y, Nakano R, Imamura M, Hiraga N, Kawakami Y, Aimitsu S, Kao JH, Kubo M, Tsunoda T, Kumada H, Nakamura Y, Hayes CN, Chayama K
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 92 ページ: 1071-1081
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of expression levels of interferon stimulated genes by IL28B genotypes in human hepatocyte chimeric mice during interferon alpha treatment against hepatitis C virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Abe, Nobuhiko Hiraga, Michio Imamura, C.Nelson Hayes, Daiki Miki, Masataka Tsuge, Shoichi Takahashi, Hidenori Ochi, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: AASLD Annual Meeting
  • 発表場所: アメリカ(サンフランシスコ)
  • 年月日: 2011-11-02
• [学会発表] IL28Bの遺伝子多型とその他の調節機構による抗ウイルス遺伝子と抑制性遺伝子の間の反対方向の調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 阿部弘美, C.Nelson Hayes, 越智秀典, 三木大樹, 柘植雅貴, 平賀伸彦, 今村道雄, 高橋祥一, 茶山一彰
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-03
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/naika1/
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/nbard/biom/saisei.htm
• [備考]
  • URL: http://www.src.riken.go.jp/group/liver/index.html