| 研究概要 |
《背景》難治性疾患である炎症性腸疾患(IBD)において、腸管線維化による腸狭窄が大きな問題となっている。この線維化薬物治療法開発のターゲットである筋線維芽細胞は病変部の創傷治癒に寄与し、組織再構築の際に生じる瘢痕や歪みが狭窄へ繋がる。重要な線維化促進因子であるTGF-β1は狭窄部位で増加がみられ、細胞の分化・遊走・接着・細胞外マトリックスの構築に重要な役割を担う。
《目的》本研究は腸管組織線維化調節のセンサー蛋白質と考えられる筋線維芽細胞TRPチャネルを標的として、筋線維芽細胞の線維化刺激に応答するCa^<2+>シグナル分子の潜在的な役割の探索を目的とする。
《結果》1%FBS/SmBM培地中でTGF-β1(5ng/ml)で筋線維芽細胞株InMyoFibを刺激すると、αSMA、コラーゲンI,IIIなどの線維化マーカーの上昇に伴って、TRPC4,C6のmRNA、タンパク発現が著しく上昇した。この結果を踏まえて、TRPCのアイソフォームのRNA干渉実験を行った、TRPC4,C6のsiRNAはTGFβ1によるCOL1A1、インターロイキンの発現増加を更に促進した。受容体活性化型カルシウム流入阻害剤SK&F96365をTGFβ1刺激の際に加えると、COL1A1やインターロイキンの発現に対してsiRNAと同じ作用が確認された。また、TGF-β1の下流にあるSmad2、p38-MAPK、Erk1/2のリン酸化に対しても、TRPC4やTRPC6を介したCa^<2+>硫入が有意に抑制していることが分かった。
《考察》TGF-β1線維化刺激に応答するTRPチャネルは、筋線維芽細胞のCa^<2+>シグナルを介してTGF-β1の下流のシグナルに対して抑制的に働き、消化管筋線維芽細胞におけるコラーゲンやサイトカイン産生や、線維化の進行を制御している可能性が示唆された。
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