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受容体活性型Ca2+チャネルであるTRPC3/6は、NFAT-calcineurin経路を活性化し、病的心筋リモデリング促進に働くことが報告されている。本研究では、心保護作用を有するナトリウム利尿ペプチド-GC-Aシグナルと、TRPC3/6-カルシニューリン-NFATシグナルとのクロストークの存在とその分子機序の解析を行った。
各種培養細胞を用い、ナトリウム利尿ペプチド-GC-A経路が、TRPC6のリン酸化を介してNFAT依存性転写活性や細胞内Ca2+流入を抑制する事を明らかとし、さらに心肥大モデル動物であるGC-AノックアウトマウスやアンギオテンシンII投与マウスにおける心肥大の心肥大を、TRPCの選択的阻害薬は抑制した。
さらに、TRPC阻害による病的心臓リモデリング抑制効果に関する検討を行い、ラット新生仔培養心筋細胞において、siRNAや阻害薬を用いたTRPC3/6の阻害が、アンジオテンシンIIやエンドセリン-1刺激による自動発火頻度の増加、NFAT依存性転写活性の更新、心筋細胞肥大を抑制した。また、生体内においてTRPC3/6複合体を阻害する効果を持つことが示されている、選択的TRPC3阻害薬であるPyrazole3が、アンジオテンシンIIの慢性投与にてみられる心肥大を抑制することを明らかとした。
以上結果は、ナトリウム利尿ペプチド-GC-A経路とTRPC3/6-カルシニューリン-NFAT経路とのクロストークが存在し、TRPC3/6を標的とした治療が、病的心臓リモデリングに対する新たな治療法となる可能性を示すものであると考える。
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