マイクロRNAの心血管疾患における役割の解明:新規治療法の開発を目指して

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790703
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 堀江 貴裕 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (20565577)
• キーワード: マイクロRNA / HDL / 動脈硬化 / 心不全 / ドキソルビシン

研究概要

マイクロRNA(miRNA)は塩基配列相補性を示すメッセンジャーRNAの3'非翻訳領域を標的とし、翻訳抑制あるいは分解を介してその発現を抑制し、様々な疾患形成に関わる事が明らかになってきた。miRNAの心血管疾患形成における役割を解明し、その機能を制御することによる新規治療法の開発へと結びつけることを目的として研究を開始した。
我々は、細胞内コレステロールの制御において最も重要な転写因子のひとつであるsterol regulatory element-binding proein2 (SREBP2)のイントロンに存在するmiR-33に注目した。miR-33はSREBP2と共に発現し、high density lipoprotein (HDL)形成に不可欠なコレステロール輸送蛋白であるATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)の発現を負に制御し、HDL形成を抑制することが明らかになった。miR-33欠損マウスを作成したところこのマウスにおいては血中のHDLの上昇を認めた。今後、動脈硬化モデルマウスであるapoE欠損マウスを用いて動脈硬化におけるmiR-33の機能につき詳細な検討を行う。
一方、心不全に関わるmiRNAとしてmiR-146aを同定した。心筋細胞において、miR-146aはドキソルビシンの刺激により上昇し、アポトーシスを誘導する事が明らかになった。さらにそのメカニズムが、心筋保護因子であるニューレギュリン-ErbB4経路をmiR-146aが抑制することにあることをつきとめた。今後、マウスにおいて、ドキソルビシンによる心不全の形成におけるmiR-146aの役割を解明し、新規治療法の開発へとつなげる。

研究成果

• [雑誌論文] Acute Doxorubicin Cardiotoxicity Is Associated with miR-146a-induced Inhibition of the Neuregulin-ErbB Pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Ono K, Nishi H, Nagao K, Kinoshita M, Watanabe S, Kuwabara Y, Nakashima Y, Takanabe-Mori R, Nishi E, Hasegawa K, Kita T, Kimura T.
  • 雑誌名: Cardiovascular Res 巻: 87 ページ: 656-664
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 encoded by an intron of Srebp2 regulates HDL in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Ono K, Horiguchi M, Nishi H, Nakamura T, Nagao K, Kinoshita M, Kuwabara Y, Marusawa H, Iwanaga Y, Hasegawa K, Yokode M, Kimura T, Kita T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 107 ページ: 17321-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of adipocyte differentiation by activation of serotonin (5-HT) receptors 5-HT2AR and 5-HT2CR and involvement of microRNA-448-mediated repression of KLF5. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Ono K, Horie T, Nagao K, Nishi H, Kuwabara Y, Takanabe-Mori R, Hasegawa K, Kita T, Kimura T.
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology. 巻: 24 ページ: 1978-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-15b modulates cellular ATP levels and degenerates mitochondria via ARL2 in neonatal rat cardiac myocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishi H, Ono K, Iwanaga Y, Horie T, Nagao K, Takemura G, Kinoshita M, Kuwabara Y, Takanabe Mori R, Hasegawa K, Kita T, Kimura T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 4920-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural cell adhesion molecule is a cardioprotective factor up-regulated by metabolic stress. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Ono K, Iwanaga Y, Tamaki Y, Kojima Y, Horie T, Nishi H, Kinoshita M, Kuwabara Y, Hasegawa K, Kita T, Kimura T
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 巻: 48 ページ: 1157-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] LOX-1 is required for the adipose tissue expression of proinflammatory cytokines in high-fat diet-induced obese mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takanabe-Mori R, Ono K, Sowa N, Takaya T, Horie T, Satoh-Asahara N, Shimatsu A, Fujita M, Sawamura T, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 398 ページ: 576-80
  • 査読あり
• [学会発表] MiR-146a-induced inhibition of the neuregulin-ErbB4 pathway may be involved in deterioration of cardiotoxicity under concurrent chemotherapy with doxorubicin and Trastuzumab. (2010)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Ono K, Iwanaga Y, Nishi H, Nagao K, Kinoshita M, Watanabe S, Kuwabara Y, Nakashima Y, Takanabe-Mori R, Nishi E, Hasegawa K, Kita T, Kimura T
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2010
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] MicroRNA 26b family encoded by the introns of small CTD Phosphatases (SCPs) 1 to 3 suppresses phenylephrine-induced cardiomyocyte hypertrophy by targeting TRPC3/6 and GATA4 (2010)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Sowa N, Horie T, Hasegawa K, Kita T, Kimura T
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2010
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] Ca2+/Calumodulin-dependent kinase kinase beta contributes to energy supply in adaptive phase of pressure-overload-induced heart failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Ono K, Horie T, Nishi H, Kinoshita M, Kuwabara Y, Baba O, Kimura T
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2010
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] MicroRNA-27a regulates beta-myocin heavy chain gene expression by targeting thyroid hormone receptor beta 1 in neonatal rat ventricular my ocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishi H, Ono K, Horie T, Nagao K, Kinoshita M, Kuwabara Y, Baba O, Nakashima Y, Nagao K, Takanabe-Mori R, Hasegawa K, Kita T, Kimura T
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2010
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] MicroRNA-1 and microRNA-133a are useful as early diagnostic biomarkers in patients with acute coronary syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Ono K, Horie T, Nishi H, Kinoshita M, Watanabe S, Nakashima Y, Nagao K, Kojima Y, Kita T, Kimura T
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2010
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] MicroRNA-15b modulates cellular ATP levels and degenerates mitochondria via Ar12 in neonatal rat cardiac myocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Nishi H, Iwanaga Y, Horie T, Nagao K, Takemura G, Kinoshita M, Kuwabara Y, Takanabe-Mori R, Hasegawa K, Kita T, Kimura T
  • 学会等名: ISHR World Congress 2010 Kyoto
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100513-20100516
• [学会発表] ドキソルビシンによる心筋障害にはmiR-146aによるneuregulin/ErbBシグナルの抑制が関わる (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、尾野亘、西仁勇、長央和也、木下美菜子、桑原康秀、森利依子、長谷川浩二、北徹、木村剛
  • 学会等名: 第47回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100410-20100411
• [学会発表] MicroRNA-448は脂肪細胞分化を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 木下美菜子、尾野亘、桑原康秀、西仁勇、長央和也、堀江貴裕、森利依子、長谷川浩二、北徹、木村剛
  • 学会等名: 第47回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100410-20100411
• [学会発表] SREBP2のイントロンにコードされるマイクロRNA-33は生体においてHDLの形成を制御する (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、尾野亘、西仁勇、長央和也、木下美菜子、桑原康秀、森利依子、長谷川浩二、北徹、木村剛
  • 学会等名: 第2回 京阪神心不全研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] Ca2+/calmodulin-dependent kinase kinase beta contributes to energy supply in adaptive phase of pressure-overload-induced heart failure.
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Ono K, Horie T, Nishi H, Kuwabara Y, Kimura T
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2010
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 00000828-00000901
• [備考]
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/