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2010 年度 実績報告書

5型アデニル酸シクラーゼによる活性酸素産生シグナルの解析と心不全治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 22790719
研究機関横浜市立大学

研究代表者

白 云哲  横浜市立大学, 医学研究科, 共同研究員 (50571147)

キーワードシグナル伝達 / 循環器・高血圧 / サイクリックAMP / 心不全 / 遺伝子改変マウス
研究概要

[目的]アデニル酸シクラーゼ(AC)の9つのサブタイプのうち5型AC(AC5)は生命維持に重要な心臓、脳、腎臓に限局して発現している。申請者らはAC5ノックアウトマウス(AC5KO)ではこれらの臓器が酸化ストレスに抵抗性を示し心筋リモデリング、心不全発症が抑制されることを報告した(Okumura S, Bai Y et al. Circulation 118, 1776-1783, 2007; Cell 130, 247-258, 2007)。cAMPによる活性酸素の産生はPKA(protein kinase A)非依存的経路を介するとされている。本研究では近年報告されたEpac(exchange protein directly activated by cAMP)に着目し、AC5-Epac経路の心不全発症にはたす役割を解明し、本経路を標的にした創薬開発を目標にする。
[方法ならびに結果]
1)AC5TG-Epao1KOを用いたin vivoの解析
平成22年度はAC5TG-Epac1KOのマウスの作製に成功した(n=3)。AC5TGのマウスを用いてイソプロテレノールによる慢性カテコラミン刺激心不全マウスモデルを作製して以下の実験を行った。
(1)生理学実験:心臓超音波検査(LVEF)を行ったところ、AC5TG-Epac1KOではAC5TGに比較して心不全発症が抑制されていた。。
(2)病理学実験:心肥大の程度(左室/頚骨比)TUNEL染色によりアポトーシス陽性細胞の割合、Masson染色により心筋組織線維化について検討を行った。その結果AC5TGに比較してAC5TG-Epac1KOではアポトーシス陽性心筋細胞の割合が低下していた。
以上の結果からAC5-Epac1経路は心不全発症促進経路であることが示唆された。
平成23年度はAC5TG-Epac1KOのnを増やして平成22年度に得られた実験結果の再現性について検討する必要がある。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Identification of transcriptional factor E3 (TFE3) as a receptor-independent activator of Gα16 : Gene regulation by nuclear Gα subunit and its activator2011

    • 著者名/発表者名
      Sato M., et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intrarenal suppression of angiotensin II receptor binding molecule in angiotensin II-infused mice2010

    • 著者名/発表者名
      Wakui H., et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Renal Physiol

      巻: 299 ページ: F991-F1003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cardiac-specific activation of angiotensin II type 1 receptor-associated protein completely suppresses cardiac hypertrophy in chronic angiotensin II-infused mice2010

    • 著者名/発表者名
      Wakui H., et al.
    • 雑誌名

      Hypertension

      巻: 55 ページ: 1157-1164

    • 査読あり
  • [学会発表] Novel transcription regulation in the hypertrophied myocardium via nuclear Gα16 subunit and activator of G-protein signaling (AGS)2010

    • 著者名/発表者名
      Motohiko Sato, Masaharu Hiraoka, Hiroko Suzuki, Bai Yunzhe, Satoshi Okumura, Mary J. Cismowski, Stephen M.Lanier, Yoshihiro Ishikawa
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Scission 2010
    • 発表場所
      Chicago in USA
    • 年月日
      20101114-20101116
  • [備考] 横浜市立大学循環制御医学ホームページ

    • URL

      www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html

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公開日: 2012-07-19  

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