貧血合併心不全における分子機構解明と新規治療への応用

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790737
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 内藤 由朗 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (10446049)
• キーワード: 高血圧・循環器 / 内科 / 基礎

研究概要

心不全患者は、貧血を高率に合併する。一方、貧血が心不全の発症・増悪因子になりうることはよく知られている。しかし、心不全患者における貧血の成因について、その分子機構は解明されていない。我々は、貧血と心不全が互いに増悪しあうという観点から、貧血、特に鉄欠乏性貧血が心機能に及ぼす分子機構を明らかにした(Naito Y et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009)。この検討から、鉄欠乏性貧血による心機能低下に対し造血ホルモンであるエリスロポエチン(EPO)が心保護的に作用し、長期間貧血が続くと心臓におけるEPO受容体発現の亢進も認められ、心臓における内在性EPO-EPO受容体を介したシグナル伝達系が貧血合併心に重要な役割を果たしていることが示唆された。一方、アンジオテンシンIIによる内因性EPO生成促進作用が報告され、心不全治療に不可欠なレニン・アンジオテンシン系抑制薬(RAS抑制薬)によるEPO生成抑制が懸念される。
本研究は、我々が発見した貧血合併心不全の分子機構において、心臓における内在性EPO-EPO受容体を介したシグナル伝達系が心保護に作用するのか、心不全治療に不可欠なRAS抑制薬であるアンジオテンシンII受容体拮抗薬が心不全合併貧血の憎悪因子なのか、などの問題をノックアウトマウスを用いた実験より検討し、患者さんに貢献するための研究基盤の確立を目指す。
EPO受容体ノックアウトマウスを用いた検討よりご鉄欠乏による貧血合併心において心臓の内在性EPO-EPO受容体を介したシグナル伝達系が心保護に作用していることが示された。一方、アンジオテンシンII受容体(la型;ATlaR)ノックアウトマウスを用いた検討では、鉄欠乏による貧血合併心において腎臓ATlaRを介したEPOが心保護に作用していることが示唆された。
以上より、心不全・貧血連関ネットワークにおいて腎臓ATlaR-EPO-心臓EPO受容体を介した経路が心保護に作用していることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired expression of duodenal iron transporters in Dahl salt-sensitive heart failure rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Tsujino T, Fujimori Y, Sawada H, Akahori H, Hirotani S, Ohyanagi M, Masuyama T
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 29 ページ: 741-748
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary iron restriction prevents hypertensive cardiovascular remodeling in dahl salt-sensitive rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Hirotani S, Sawada H, Akahori H, Tsujino T, Masuyama T
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 57 ページ: 497-504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of bone morphogenetic protein-binding endothelial regulator in aortic valve stenosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Naito Y, Hirotani S, Akahori H, Iwasaku T, Eguchi A, Okuhara Y, Fujii A, Ohyanagi M, Mitsuno M, Miyamoto Y, Tsujino T, Masuyama T
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 152 ページ: 107-109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of plasma aldosterone concentration in regression of left-ventricular mass following antihypertensive medication (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida c, Goda A, Naito Y, Nakaboh A, Matsumoto M, Otsuka M, Ohyanagi M, Hirotani S, Lee-Kawabata M, Tsujino T, Masuyama T
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 29 ページ: 357-363
  • 査読あり
• [雑誌論文] Administration of angiotens in-converting enzyme inhibitors is associated with slow progression of mild aortic stenosis in Japanese patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi K, Tsujino T, Naito Y, Ezumi A, Lee-Kawabata M, Nakao S, Goda A, Sakata Y, Yamamoto K, Daimon T, Masuyama T
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 26 ページ: 252-257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraleaflet hemorrhage is associated with rapid progression of degenerative aortic valve stenosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Akahori H, Tsujino T, Naito Y, Matsumoto M, Lee-Kawabata M, Ohyanagi M, Mitsuno M, Miyamoto Y, Daimon T, Hao H, Hirota S, Masuyama T
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: 32 ページ: 888-896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determinants of plasma brain natriuretic peptide levels in untreated hypertensive patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Goda A, Nakao S, Tsujino T, Yuba M, Otsuka M, Matsumoto M, Yoshida C, Naito Y, Lee-Kawabata M, Ohyanagi M, Masuyama T
  • 雑誌名: J Echocardiogr 巻: 9 ページ: 103-108
  • 査読あり
• [学会発表] 慢性腎臓病モデルにおける鉄の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤井彩, 内藤由朗, 澤田悠, 辻野健, 佐々木尚子, 赤堀宏州, 大柳光正, 増山理
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] アトロバスタチンによる心拡張能改善の機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 赤堀宏州, 辻野健, 佐々木尚子, 内藤由朗, 松本実佳, 増山理
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20111020-20111022
• [学会発表] 大動脈弁狭窄症弁組織におけるBone morphogenetic protein-binding endothelial regulator(BMPER)発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田悠, 内藤由朗, 辻野健, 奥原祥貴, 江口明世, 岩破俊博, 赤堀宏州, 廣谷信一, 大柳光正, 光野正孝, 宮本裕治, 増山理
  • 学会等名: 第59回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110923-25
• [学会発表] 先天性2尖弁による大動脈弁狭窄症の組織学的検討:加齢変性に伴う3尖弁の大動脈弁狭窄症との比較 (2011)
  • 著者名/発表者名: 赤堀宏州, 辻野健, 内藤由朗, 吉田千佳子, 佐々木尚子, 川端正明, 大柳光正, 光野正孝, 宮本裕治, 増山理
  • 学会等名: 第59回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110923-20110925
• [学会発表] Statin use reduces neoangiogenesis and intraleaflet haemorrhage in the aortic valve of degenerative aortic stenosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Akahori H, Tsujino T, Naito Y, Yoshida C, Sasaki N, Lee-Kawabata M, Ohyanagi M, Mitsuno M, Miyamoto Y, Masuyama T
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2011
  • 発表場所: France
  • 年月日: 20110827-20110831
• [学会発表] Neoangiogenesis, intraleaflet haemorrhage and macrophage infiltration are more remarkable in bicuspid aortic valve stenosis than in tricuspid aortic valve stenosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Akahori H, Tsujino T, Naito Y, Yoshida C, Sasaki N, Lee-Kawabata M, Ohyanagi M, Mitsuno M, Miyamoto Y, Masuyama T
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2011
  • 発表場所: France
  • 年月日: 20110827-20110831
• [学会発表] Statin use reduces neoangiogenesis and intraleaflet hemorrhage in the aortic valve of degenerative aortic stenosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Akahori H, Tsujino T, Naito Y, Yoshida C, Fujii K, Lee-Kawabata M, Sakoda T, Mitsuno M, Miyamoto Y, Ohyanagi M, Masuyama T
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110803-20110804
• [学会発表] Atorvastatin improves LV diastolic function in rat model of diastolic heart failure by lowering collagen-specific chaperone HSP47 (2011)
  • 著者名/発表者名: Akahori H, Tsujino T, Naito Y, Matsumoto M, Eguchi A, Hirotani S, Lee-Kawabata M, Sakoda T, Ohyanagi M, Masuyama T
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110803-20110804
• [学会発表] Altered expression of iron regulating system in heart failure model rats : a possible mechanism of anemia associated with heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Tsujino T, Sawada H, Eguchi A, Iwasaku T, Akahori H, Hirotani S, Ohyanagi M, Masuyama T.
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110803-04
• [学会発表] 難治性低ナトリウム血症をきたした心不全の1症例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 正井久美子, 奥原祥貴, 澤田悠, 江口明世, 岩破俊博, 内藤由朗, 廣谷信一, 増山理, 川端正明
  • 学会等名: 第112回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-11-26
• [学会発表] 心アミロイドーシスによる心不全に対してV2-受容体拮抗剤が著効した1例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西本健太, 中坊亜由美, 廣谷信一, 中聡夫, 岩破俊博, 内藤由朗, 江口明世, 澤田悠, 川端正明, 大柳光正, 増山理
  • 学会等名: 第111回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 著明な1度房室ブロックを合併した心室中隔腫瘤の1例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田悠, 廣谷信一, 内藤由朗, 中坊亜由美, 合田亜希子, 山脇弘二, 川端正明, 増山理
  • 学会等名: 第194回日本内科学会近畿地方会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2011-06-11