| 研究概要 |
喫煙による肺癌発症の機序を、マイクロRNA(miRNA)による制御に着目して分子生物学的に検証し、個別化医療の治療戦略や予後予測などのマーカー確立を目指し研究を行っている。特に肺癌においてエピジェネティクス異常による発現制御を受けるmiRNAの同定と機能解析を目的として実験を行った。まずIn silicoにて55種の候補miRNAを選定した。候補となるmiRNAの条件として、CpGアイランド内のmiRNA、CpGアイランドの下流1k bp以内にあるmiRNA、5'にCpGアイランドを持つhost geneのintron内に位置するmiRNAのいずれかとした。この55種の候補miRNAにおいて、肺癌細胞株で発現が抑制され脱メチル化剤処理で誘導が認められるもの14種のmiRNAを同定した。このうち7種のmiRNA(mir-30e, 34b, 126, 139, 203, 449a, 486)は肺癌臨床組織検体においても高頻度に発現抑制を伴っていた。臨床肺癌組織検体でのDNAメチル化を検討した結果、mir-34b, 126がDNAメチル化による発現抑制を受けていた。またmir-34b, 126の強制発現により標的遺伝子c-Met, CRKの抑制が認められた、臨床検体でもmir-34b,126のDNAメチル化が確認された。また、mir-34b発現低下は肺癌のリンパ管浸潤の危険因子となる可能性が判明した。喫煙歴による発現の違いに関してはこれらのmiRNAでは明らかな差が認められず引き続き解析を行っている。本研究では喫煙による肺癌発症機序をmiRNA制御の観点から検索を開始したが、より広範な臨床肺癌組織検体で認められるエピジェネティクス異常が示された。特にmir-34bはリンパ管浸潤のバイオマーカーとして肺癌術後化学療法の必要性を判断する際の一助となる可能性があり、術後経過の追跡からこの点をさらに検討してゆく。このような分子生物学的手法、細胞生物学的手法と疫学的調査の融合から肺癌治療戦略を発展させる研究を継続してゆきたい。
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