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2013 年度 実績報告書

転写因子HIF-3が進行性腎疾患の低酸素応答調節に果たす役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22790781
研究機関東京大学

研究代表者

田中 哲洋  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90508079)

研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2014-03-31
キーワード慢性腎臓病 / 低酸素 / HIF
研究概要

腎尿細管の慢性低酸素は進行性腎障害の進展を司るfinal common pathwayである。転写因子HIF-1による低酸素応答は尿細管細胞の恒常性維持に必須である反面、HIF-1の過剰な活性化状態は腎線維化を惹起する。この観点よりHIF-1の発現及び活性を調節する因子の重要性が示唆されている。HIF-3はそのような代表的候補制御因子として提唱されており、本研究ではその発現・機能解析を行った。
HIF-3α遺伝子の転写は低酸素によってHIF-1依存性に亢進し、プロモーター解析によってHIF-1の標的遺伝子であることが判明した。次にHIF-3αをクローニングし、培養近位尿細管細胞 (HK-2) に過剰発現させたところ、既知のHIF-1標的遺伝子のうち、lysyl oxidase (LOX) の低酸素誘導が最も顕著に抑制された。LOXプロモーターの解析を行ったところ、その上流にはHIF-3によって抑制を受ける部位が群をなして存在することが明らかになった。
機能面において、HIF-3αは低酸素刺激によるE-カドヘリン消失を抑制するとともに細胞走化能獲得を阻止し、fibronectinなどの細胞外基質の発現も低下させた。よってHIF-3は上皮・間葉形質転換(EMT)を抑制する因子であることが示唆された。また、HIF-3による形質の大部分はLOXの抑制によって媒介されることも明らかとなった。
最後に、各種腎線維化モデルにおけるHIF-3αの発現を免疫組織化学法により検討した。HIF-3αタンパクは片側尿管結紮(UUO)モデルや虚血・再灌流障害長期観察モデルなど、間質の線維化を特徴とする尿細管間質障害モデルにおいて強く発現することが明らかとなった。
以上の研究により、尿細管上皮細胞における低酸素遺伝子発現応答の調節機構は腎線維化を抑制する重要な決定因子であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Role of hypoxia in progressive chronic kidney disease and implications for therapy2014

    • 著者名/発表者名
      Shoji K, Tanaka T, Nangaku M
    • 雑誌名

      Curr Opin Nephrol Hypertens

      巻: 23(2) ページ: 161-8

  • [雑誌論文] Novel therapeutic strategy with hypoxia-inducible factors via reversible epigenetic regulation mechanisms in progressive tubulointerstitial fibrosis2013

    • 著者名/発表者名
      Mimura I, Tanaka T, Nangaku M
    • 雑誌名

      Semin Nephrol

      巻: 33(4) ページ: 375-82

  • [雑誌論文] Angiogenesis and hypoxia in the kidney2013

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, Nangaku M
    • 雑誌名

      Nat Rev Nephrol

      巻: 9(4) ページ: 211-22

  • [雑誌論文] Indoxyl sulfate signals for rapid mRNA stabilization of Cbp/p300-interacting transactivator with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain 2 (CITED2) and suppresses the expression of hypoxia-inducible genes in experimental CKD and uremia2013

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, Yamaguchi J, Higashijima Y, Nangaku M
    • 雑誌名

      FASEB J

      巻: 27 ページ: 4059-4075

    • DOI

      10.1096/fj.13-231837.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-based drug design for hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors and its therapeutic potential for the treatment of erythropoiesis-stimulating agent-resistant anemia: raising expectations for exploratory clinical trials2013

    • 著者名/発表者名
      Higashijima Y, Tanaka T, Nangaku M
    • 雑誌名

      Expert Opin Drug Discov

      巻: 8 ページ: 965-976

    • DOI

      10.1517/17460441.2013.796358.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sperm-associated antigen 4, a novel hypoxia-inducible factor 1 target, regulates cytokinesis, and its expression correlates with the prognosis of renal cell carcinoma2013

    • 著者名/発表者名
      Shoji K, Murayama T, Mimura I, Wada T, Kume H, Goto A, Ohse T, Tanaka T, Inagi R, van der Hoorn FA, Manabe I, Homma Y, Fukayama M, Sakurai T, Hasegawa T, Aburatani H, Kodama T, Nangaku M
    • 雑誌名

      Am J Pathol

      巻: 182 ページ: 2191-2203

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2013.02.024.

    • 査読あり
  • [学会発表] An antifibrotic role of hypoxia-inducible factor 3 in renal tubular cells2013

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka, Kumi Shoji, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
    • 学会等名
      ASN Kidney Week 2013
    • 発表場所
      Atlanta, USA
    • 年月日
      20131105-20131110
  • [学会発表] Indoxyl sulfate signals for rapid mRNA stabilization of Cbp/p300-interacting transactivator with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain 2 (CITED2) and suppresses the expression of hypoxia-inducible genes in experimental CKD and uremia.2013

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Yoshiki Higashijima, Masaomi Nangaku
    • 学会等名
      ASN Kidney Week 2013
    • 発表場所
      Atlanta, USA
    • 年月日
      20131105-20131110
  • [学会発表] HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR (HIF) 3 IS UPREGULATED BY HYPOXIA AND COUNTERACTS THE EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSDIFFERENTIATION PROGRAM2013

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka, Kumi Shoji, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
    • 学会等名
      ISN World Congress of Nephrology 2013
    • 発表場所
      Hong Kong, China
    • 年月日
      20130531-20130604
  • [学会発表] INDOXYL SULFATE UPREGULATES CBP/p300-INTERACTING TRANSACTIVATOR 2 (CITED2) AND IMPAIRS THE INDUCTION OF HYPOXIA-INDUCIBLE GENES IN EXPERIMENTAL CKD AND HEART FAILURE MODELS2013

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
    • 学会等名
      ISN World Congress of Nephrology 2013
    • 発表場所
      Hong Kong, China
    • 年月日
      20130531-20130604
  • [学会発表] INDOXYL SULFATE SUPPRESSES TRANSACTIVATION OF HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR 1 AND DYSREGULATES HYPOXIA RESPONSE IN RATS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE AND EXPERIMENTAL HEART FAILURE2013

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
    • 学会等名
      the 50th ERA-EDTA Congress
    • 発表場所
      Istanbul, Turkey
    • 年月日
      20130518-20130521

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公開日: 2015-05-28  

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