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これまで筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者の大部分を占める孤発性ALSの発症原因は長らく不明であったが、最近、孤発性ALSで凝集・蓄積している蛋白質としてTDP-43が同定され、さらにTDP-43の遺伝子変異が多くの家族性ALS家系で発見された。しかし、これまでTDP-43によるALS病態を反映するin vivoモデルは樹立されておらず、その発症分子メカニズムは全く未解明である。本研究ではTDP-43を発現するALSモデルショウジョウバエを樹立し、1)遺伝学的スクリーニングによりALS発症分子メカニズムを解明し、2)低分子化合物ライブラリーからのスクリーニングにより治療薬候補化合物を同定する。
今年度は、野生型TDP-43を発現するショウジョウバエと家族性変異型TDP-43を発現するショウジョウバエの表現型の比較を行った。その結果TDP-43の家族性ALS変異がALSモデルショウジョウバエの複眼変性および運動障害を有意に増悪することが明らかとなった。さらにALSモデルショウジョウバエと様々な遺伝子変異体/遺伝子組換え体ショウジョウバエを交配し、次世代ショウジョウバエの複眼変性を評価することにより候補遺伝子スクリーニングを行った。その結果、TDP-43が惹き起す神経変性の関連候補遺伝子を複数同定することに成功した。TDP-43神経変性におけるこれら候補遺伝子の役割を解明することで、新たなALS発症分子メカニズムが明らかとなることが期待された。
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