研究課題
ATF6α欠損マウスを用いて、ATF6αの糖代謝における役割について検討した。ATF6α欠損マウスに高脂肪食を負荷すると、野生型マウスに比べ、耐糖能の悪化を認めた。一方、インスリン負荷試験を行い、インスリン抵抗性を評価すると、野生型に比べ、インスリン抵抗性が軽度であった。膵に強い小胞体ストレスがかかった状態であるAkitaマウスにおいてATF6αを欠損させと、膵β細胞障害がさらに進行した。食事誘因性肥満を呈したATF6a欠損マウスの肝臓では、糖新生に関わる転写因子の発現が亢進し、脂肪肝はより重度だった。同マウスの骨格筋では、insulinによるAkt及びS6のリン酸化がより亢進していた。ATF6aが欠損することにより個体レベルで耐糖能は悪化するが、ATF6a欠損が耐糖能に果たす役割は臓器間で異なる。膵B細胞においてはER stressから細胞を保護する方向に働き、肝臓においては糖新生に関わる転写因子の発現を抑制し、骨格筋においてはインスリン抵抗性を惹起する方向に働く。WFS1遺伝子欠損マウスは、膵β細胞における小胞体ストレス応答の障害により、膵β細胞が脱落し、糖尿病を来す。WFS1遺伝子欠損マウスに、DPP-4阻害薬であるビルダグリプチンを4週間連日投与した。その結果、腹腔内ブドウ糖負荷試験ではビルダグリプチン投与群で非投与群と比較し、インスリン初期分泌増加と耐糖能改善を示した。また、ビルダグリプチン投与群では、インスリン含有量の進行性低下が軽減され、膵β細胞にて、小胞体ストレスの指標である小胞体膨化が減少していた。しかしながら、ビルダグリプチンとともに、GLP-1のアンタゴニストであるexendin(9-32)の継続投与を行うと、膵β細胞保護効果が消失した。つまり、DPPIV 阻害剤の膵β細胞保護効果は、GLP-1シグナルに寄与していることが確認された。
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Circulation
巻: 124(7) ページ: 830-839
10.1161/CIRCULATIONAHA.110.014050
Metabolism
巻: (In press)
