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糖尿病予備群の状態であるメタボリックシンドロームは、著明なインスリン抵抗性を惹起し、種々の合併症の引き金となる。多くの場合、インスリン作用の最大の標的臓器である肝臓は脂肪肝を呈し、その一部は非アルコール性脂肪肝炎(NASH)から肝硬変、肝細胞癌へと進展すると考えられている。我々はこれまでに、高血糖状態の持続により肝細胞のインスリン受容体が著明に増加することを発見しており、この変化が、インスリン抵抗性→NASH→肝硬変→肝細胞癌の連鎖に関与するメカニズムについて検討したいと考え、本研究を着想した。まずは、インスリン受容体のプロモータ領域に結合サイトがあると予測されている転写因子と、それらに関与するCofactorについて、文献及びKeyMolnetによる分子間相互作用および発現調節のシミュレーション解析を行った。候補に挙がった蛋白の発現変化について、長時間高グルコース刺激負荷をしたHepG2ヒト培養肝細胞やFaoラット培養肝細胞、マウス初代培養肝細胞において、RT-PCR法を用いて検討したが、いずれの蛋白も発現に有意差が生じないことが判明した。そこで、3T3-L1脂肪細胞やC2C12筋肉細胞など、他のインスリン作用臓器由来の細胞も用いて、再度解析の段階からのやり直しを行ったが、やはりいずれの蛋白も発現に有意差を生じないことが判明した。現在は、高グルコース刺激に、さらに高インスリン刺激を加えた負荷をかけた状態で、再度解析を行っている。
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