研究課題
本研究では、糖尿病やメタボリックシンドロームに共通する基本病態である慢性炎症に着目し、肥満により誘導される炎症と糖脂質代謝維持機構とその破綻のメカニズムを解明することを目的としている。肥満による炎症とインスリン抵抗性をリンクする分子としてケモカインとその受容体に着目し、肥満によるインスリン抵抗性の病態形成に密接に関与する新規ケモカインシステムの同定とその機能解析を行った。本年度は、肥満モデルマウスの脂肪組織では、既報にあるCCR2系とは独立して、同じCCケモカインに属するCCR5とそのリガンドが増加していることを遺伝子レベルで同定し、フローサイトメトリー解析により定量化した。また、肥満モデルの脂肪組織に浸潤するマクロファージ系細胞にCCR5が局在していることを明らかにした。次に、肥満によるインスリン抵抗性の形成におけるCCR5の重要性を明らかにするために、CCR5欠損マウスの代謝表現型の解析を行った。高脂肪食を負荷し肥満を誘導したCCR5欠損マウスでは、対照マウスに比べて、脂肪組織へのマクロファージの浸潤が減少すること及び、マクロファージの極性が抗炎症性のM2優位にシフトしており、マクロファージの「量」と「質」の両者の変化がCCR5欠損によるインスリン抵抗性と耐糖能異常の減弱に寄与していることを明らかにした。さらに、肥満のCCR5欠損マウスの脂肪組織では、TNF-αの発現低下、MAPキナーゼ、NF-κBシグナル増強の抑制がみられ、また、肝臓の脂肪蓄積が減少していた。総じて、CCR5の欠損により、肥満による炎症とそれに伴うインスリン抵抗性、糖脂質代謝異常の発症は抵抗性を示すことから、肥満による炎症の誘導とインスリン抵抗性の形成において、ケモカイン受容体CCR5によるシグナルが重要であることを明らかにした(Diabetes IN PRESS)。
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Diabetes
巻: 61 ページ: 61-73
J Lipid Res
巻: 52 ページ: 1636-1651
Diabetes IN PRESS
doi:10.2337/db11-1506
