スルホニル尿素薬の新たな標的としてのEpac2の機能とその役割

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22790860
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 高橋 晴美 神戸大学, 大学院・医学研究科, 学術推進研究員 (50546489)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 糖尿病 / インクレチン / スルホニル尿素薬 / インスリン分泌 / 膵β細胞 / cAMP

研究概要

スルホニル尿素(SU)薬とインクレチン/cAMPシグナルを組み合わせると相乗的に作用し、膵 β細胞からのインスリン分泌を増強することが明らかになった。また、この相乗効果には Epac2シグナルが重要であり、Epac2およびその下流の Rap1シグナルの増強がインスリン分泌増強に関与していることが示された。また、この増強効果は Epac2に対するSU薬の作用の違いに依存していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1) regulates glucose-stimulated insulin secretion via modulation of F-actin (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Shibutani Y, Teruyama K, Inoue HY, Kawada Y, Etoh H, Matsuda T, Kimura-Koyanagi M, Hashimoto N, Sakahara M, Fujimoto W, Takahashi H, Ueda S, Hosooka T, Satoh T, Inoue H, Matsumoto M, Aiba A, Kasuga M, Kido Y
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 56 ページ: 1088-1097
  • DOI: DOI:10.1007/s00125-013-2849-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treating diabetes today: a matter of selectivity of sulfonylureas. Diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Seino S, Takahashi H, Takahashi T, Shibasaki T
  • 雑誌名: Obesity & Metabolism Suppl 巻: 1 ページ: 9-13
  • DOI: DOI:10.1111/j.1463-1326.2011.01507.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 膵β細胞における Epac2Aの役割 Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌 2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、清野 進
  • 雑誌名: 中外医学社 ページ: 4-9
• [雑誌論文] 新規標的分子Epac:インスリン分泌における Epac2Aの役割 Mebio (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、清野 進
  • 雑誌名: メジカルビュー社 巻: Vol.28 No.4 ページ: 132-139
• [雑誌論文] インスリン分泌における Epac2Aの役割 Diabetes Journal (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、清野 進
  • 雑誌名: 協和企画 巻: 第39巻 第4号 ページ: 151-157
• [雑誌論文] Rim2α determines docking and priming states in insulin granule exocytosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Shibasaki T, Minami K, Takahashi H, Mizoguchi A, Uriu Y, Numata T, Mori Y, Miyazaki J-I, Miki T, Seino S
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 12 ページ: 117-129
  • DOI: DOI:10.1016/j.cmet.2010.05.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] インクレチンの膵β細胞におけるインスリン分泌増強機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、藤本和歌子、清野進
  • 雑誌名: 月刊糖尿病別冊インクレチン 医学出版 巻: 第2巻 第2号 ページ: 29-36
• [雑誌論文] インクレチンの膵島作用:膵β細胞 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、藤本和歌子、清野進
  • 雑誌名: 月刊糖尿病医学出版 巻: 第2巻 第7号 ページ: 18-25
• [雑誌論文] インクレチンによるインスリン分泌増強機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、藤本和歌子、清野進
  • 雑誌名: 医学のあゆみ医歯薬出版株式会社 巻: 第233巻 第5号 ページ: 341-345
• [学会発表] Role of actin dynamics regulated by N-WASP and cofilin in insulin secretion in pancreatic・-cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Uenishi E, Takahashi H, Hamaguchi H, Seino S
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] Regulation of actin dynamics by N-WASP and cofilin in pancreatic ・-cells and its role in insulin secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Uenishi E, Takahashi H, Hamaguchi H, Oiso Y, Seino S
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress/4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-11-27
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2 in insulin secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Seino S
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress/4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-11-27
• [学会発表] Induction of gastrointestinal hormones in pancreatic islets of a mouse model of beta cell regeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: Minami K, Kitanoya H, Takahashi H, Seino S
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2012-10-04
• [学会発表] SU薬による Epac2A活性化機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋利匡、高橋晴美、小野愛夏、柴崎忠雄、清野 進
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] インクレチンと SU薬によるインスリン顆粒開口分泌 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、高橋利匡、清野進
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] 膵β細胞の N-WASPとcofilinによるF-アクチンリモデリングの制御とそのインスリン分泌における役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上西栄太、柴崎忠雄、高橋晴美、濱口ひとみ、大磯ユタカ、清野進
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-05-17
• [学会発表] Role of actin dynamics regulated by Cdc42/N-WASP signaling in insulin secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Uenishi E, Takahashi H, Hamaguchi H, Tatebe M, Oiso Y, Seino S
  • 学会等名: 71st Scientific Sessions, American Diabetes Association
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-06-26
• [学会発表] インクレチンと SU薬によるインスリン分泌における Epac2/Rap1シグナルの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、高橋利匡、清野 進
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] Interaction of cAMP and sulfonylurea through Epac2 in insulin secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Takahashi T, Seino S
  • 学会等名: XII Servier-IGIS Symposium
  • 発表場所: Saint-Jean-Cap-Ferrat, France
  • 年月日: 2011-04-02
• [学会発表] Molecular Mechanismsof Insulin Granule Exocytosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Takahashi H, Yasuda T, Zhang C-L, Seino S
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] インクレチンのインスリン分泌増強作用における Epac2の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美
  • 学会等名: 第47回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-11-13
• [学会発表] Rim2・ determines docking and priming states in insulin granule exocytosis inpancreatic ・-cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Shibasaki T, Minami K, Takahashi H, Miyazaki J-I, Miki T, SeinoS
  • 学会等名: Asia Islet Biology & Incretin Symposium
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-07-31
• [学会発表] Epac2 is a direct target of both cAMP and sulfonylurea in insulin secretion (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Zhang CL, Takahashi T, Takahashi H, Seino S
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] インスリン顆粒の開口放出機構におけるRim2αの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安田貴雄、柴崎忠雄、三木隆司、高橋晴美、宮崎純一、南幸太郎、清野進
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27