鉄制御を標的とした抗糖尿病作用の分子機序の解明と新規治療因子の探索

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790864
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 池田 康将 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (60432754)
• キーワード: 鉄 / 肥満 / 糖尿病 / 酸化ストレス

研究概要

肥満、糖尿病において生体内鉄量は増加することが報告されており、また内蔵脂肪量と鉄量が相関すること、生体内鉄量は糖尿病発症の危険因子である。我々は前年度に肥満2型糖尿病マウスを用いて鉄キレート剤デフェロキサミン(DFO)による鉄除去によってDFO投与群では耐糖能ならびにインスリン感受性の改善を認め、白色脂肪組織重量と脂肪細胞径の減少を見出した。またDFO投与群においては脂肪組織酸化ストレ界低下とNADPH oxidase componentsであるP22phox発現の低下、炎症性サイトカイン発現の低下も認めた。本年度は、脂肪組織におけるp22phoxと鉄の局在について評価を行った。マクロファージマーカーであるF4/80とP22pho客ならびにFerritin Hの局在は一致しており、浸潤マクロファージは脂肪組織における鉄と酸化ストレスの供給源である可能性が示唆された。また耐糖能とイシスリン抵抗性の改善について、脂肪に加えて骨格筋、肝臓における酸化ストレスマーカーとAkt-IRs経路について検討を行った。骨格筋では白色脂肪と同様にP22phox発現低下とAkt-IRs経路の亢進をみた一方、肝臓ではその変化はみられなかった。以上の結果から、肥満、糖尿病において鉄除去は脂肪組織における酸化ストレスと炎症性サイトカインの抑制ならびにマクロファージ浸潤軽減につながり脂肪細胞肥大を改善すること、その結果、脂肪組織における糖代謝を改善することが示唆され、従来とは異なる作用機序の治療法開発につながる可能性がある。(Am J physiol Endocrinol Metab 2012)。

研究成果

• [雑誌論文] Iron reduction by deferoxamine leads to amelioration of adiposity via the regulation of oxidative stress and inflammation in obese and type 2 diabetes KBCAy mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tajima S, et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrionl Metab 巻: 302 ページ: E77-86
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00033.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacology in health food : Metabolism of quercetin in vivo and its protective effect against arteriosclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa K, Yoshizumi M, Kawai Y, Terao J, Kihira Y, Ikeda Y, Tomita S, Minakuchi K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 115 ページ: 466-470
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10R38FM
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deferoxamine promotes angiogenesis via the activation of vascular endothelial cell function (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Tajima S, Yoshida S, Yamano N, Kihira Y, Ishizawa K, Aihara K, Tomita S, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 215 ページ: 339-347
  • DOI: DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2011.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basic fibroblast growth factor regulates glucose metabolism through glucose transporter 1 induced by hypoxia-inducible factor-lalpha in adipocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kihira Y, et al
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol 巻: 43 ページ: 1602-1611
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2011.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiological response to hypoxia-from the molecular mechanisms of malady to drug discovery : Inflammatory responses of hypoxia-inducible factor lalpha (hif-1alpha) in t cells observed in development of vascular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomita S, et al
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 115 ページ: 433-439
  • DOI: 10.1254/jphs.10R22FM
  • 査読あり
• [雑誌論文] 循環器疾患と糖尿病における生体内鉄の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田康将, 他
  • 雑誌名: 血管 巻: 34 ページ: 75-85
• [学会発表] Bovine Lactoferin Promotes Angiogenesis Via Akt-eNOS Dependent Pathway in Vascular Endothelial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡(福岡県)
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Iron restriction prevents progression of diabetic nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA 40th ANNIVERSARY 1972-2012
  • 発表場所: Park & Plaza Hotel (Boston, USA)
  • 年月日: 2012-03-12
• [学会発表] 脂肪組織肥大進展における鉄キレート剤の効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田康将, 他
  • 学会等名: 第23回腎とフリーラジカル研究会
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島県)
  • 年月日: 2011-10-02
• [学会発表] Heparin Cofactor II Promotes Angiogenesis via an AMPK-eNOS Signaling Pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 学会等名: High Blood Pressure Research Scientific Sessions 2011 Scientific Sessions
  • 発表場所: Dorphin Hotel (Orlando, USA)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] Heparin cofactor II enhances vascular endothelial cells function and angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-08-03
• [学会発表] Iron elimination ameliorated glucose tolerance through suppression of oxidative stress and inflammation on fat in diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-08-03
• [学会発表] Estrogen action on iron metabolism (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 学会等名: The Endocrine Society Annual Meeting 2011
  • 発表場所: Boston Convention & Exhibiti on Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] 心血管リモデリングにおける男性ホルモンの作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田康将, 他
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] Iron elimination ameliorated glucose tolerance through suppression of oxidative stress and inflammation on fat in diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2011-04-22
• [備考]
  • URL: http://150.59.76.31/university/servlet/index?&level=4&reference=0/10001/3/30005/20012
• [産業財産権] マクロファージの浸潤抑制によるインスリン抵抗性改善剤 (2011)
  • 発明者名: 徳島大学
  • 権利者名: 玉置俊晃、池田康将、土屋浩一郎
  • 産業財産権番号: 特許申請、特願2011-174001
  • 出願年月日: 2011-07-25