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脳の傷害による損傷を修復するために、アストロサイトによるapoE-HDLの産生放出は重要な役割を果たしている。アストロサイトにおけるFGF-1によるapoE遺伝子の制御機構を解明することは、脳障害修復機構とその促進技術開発へ重要な意義をもっている。当該年度は、私たちは、(1)FGF-1によりLXR ligandのproductionについて調べた。結果としては、FGF-1はcholesterol生合成を促進し、HMG-CoA reductase geneの発現を促進する。FGF-1はSRE-reporter assay systemを活性化することから、これらの促進は、SRE binding protein systemによるものと考えられる。さらに、FGF-1は25-hydroxycholesterolへの転換を促進することを証明した。これらのFGF-1の一連の効果はすべてMEK/ERK inhibitorによってblockされた。これらの結果から、FGF-1はLXR ligandであり25-hydroxycholesterolを増加させ、apoE gene発現を促進することを考えられる。(2)FGF-1のapoE転写の促進は、PI3K/Akt inhibitorとMEK/ERK inhibitorに影響されないことを報告した。これらのinhibitorがある条件下で、FGF-1に対するapoE reporter geneのresponseを調べた。FGF-1は転写を活性化しますが、FGFR1 inhibitorによって、その活性化はcancelされた。Akt inhibitorは全然影響ないが、MEK/ERK inhibitorでは、その活性化を部分的抑制した。LXREを含んでいないreporter geneでは、これらのresponseは消失した。まとめると、アストロサイトにおけるFGF-1によるapoE遺伝子の制御機構について、FGF-1は、LXR発現及びLXR ligand生合成によって、apoE発現を誘導することを解明した。
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