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本研究は、B型肝炎ウイルスを慢性感染症のモデルとして、免疫寛容の成立と破錠のメカニズムを明らかにし、免疫賦活化剤を使用した免疫寛容の破錠によるHBVの治療法を確立すること目的としている。免疫寛容の成立とその破錠は表裏の関係にあることから、免疫寛容の成立のメカニズムおよび人為的に破錠させた際のメカニズム、その両面を解析し、これらの結果をリンクさせていくことでより効果的な治療法を検討する。
前年度までに、実験モデルとしてのHBV-Tgマウスの樹立、さらに本マウスにNKT細胞を活性化するGalactosylceramideを投与し抗ウイルス効果の検討を行った。また、ヒト肝臓型キメラマウスを使用し、肝細胞特異的にpolyIC導入し自然免疫を活性化させた際の抗ウイルス効果の検討を行った。以上の実験では、これら自然免疫の賦活化により抗ウイルス効果が見られることが判明した。
そこで、本年度はHBVによる免疫寛容状態を解析した。次世代シークエンサーを使用した遺伝子発現解析から、HBV感染により肝臓で産生されるある特定の液性因子が抑制されることを見出した。この液性因子は免疫担当細胞が生存するのに必須のものであり、HBV感染によるこの液性因子の発現低下により肝臓内の免疫担当細胞がアポトーシスをおこし、減少していることを見出した。この研究成果は、HBVによる免疫寛容成立の新たなメカニズムの可能性を示唆するものであり、さらにこの液性因子の投与がHBVに対する新たな治療法となる可能性を示している。今後は、この液性因子の投与がHBVにどのような影響を与えるのか、免疫賦活化剤などとの併用でより強い抗ウイルス効果が認められるのかを検討する予定である。
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