胆汁酸代謝異常症の遺伝子診断と内科的治療法の確立～肝移植回避を目指して～

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22791008
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 水落 建輝 久留米大学, 医学部, 助教 (20368921)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 遺伝学 / 酵素 / 内科 / 移植・再生医療

研究概要

先天性胆汁酸代謝異常症(IEBAM)は、乳児期に胆汁うっ滞をきたし、無治療であれば肝硬変へ移行し死亡する予後不良な遺伝性疾患である。しかし、そのほとんどが早期診断すれば治療可能な疾患であるため、早期診断と治療が重要である。我々は、ガスクロマトグラフィー質量分析法による尿中胆汁酸分析とダイレクトシークエンス法による遺伝子解析を用いてIEBAMの診断を行っている。今回の研究期間において、我々が診断・治療に関与したIEBAMは6例であった。全症例に関して、臨床経過、肝機能の推移、定期的な胆汁酸分析を行っている。全例が生存中で良好な経過であり、早期診断と治療の有効性が示されている。IEBAMは早期診断し、経口ケノデオキシコール酸療法を開始すればそのほとんどが内科的治療可能な疾患である。非常に稀な疾患であり、確定診断には血清や尿中の胆汁酸分析と遺伝子解析といった特殊な検査が必要なため、本疾患を小児科医に知ってもらう必要がある。特徴的な所見としては、乳児期に胆汁うっ滞を認めるにもかかわらず、血清γ-GTP及び総胆汁酸値が正常な点である。以上のことを、小児科及び小児肝臓病関連の学会や研究会で発表し、本疾患の理解の普及に努めた。また、本研究により診断がついたIEBAM症例の論文を日本語及び英語にて報告し、病態・予後・治療法の解明を行った。現在、ここ数年間の研究成果をまとめた論文を作成中である。

研究成果

• [雑誌論文] Two neonatal cholestasis patients with mutations in the SRD5B1 (AKR1D1) gene: diagnosis and bile acid profiles during chenodeoxycholic acid treatment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki Y, Mizuochi T, Kimura A, Takahashi T, Ohtake A, Hayashi S, Morimura T, Ohno Y, Hoshina T, Ihara K, Takei H, Nittono H, Kurosawa T, Homma K, Hasegawa T, Matsuishi T.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis. 巻: 36(3) ページ: 565-73
  • DOI: doi: 10.1007/s10545-012-9526-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxysterol changes along with cholesterol and vitamin D changes in adult phenylketonuric patients diagnosed by newborn mass-screening. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka H, Okano Y, Kimura A, Mizuochi T, Sanayama Y, Takatani T, Nakagawa S, Hasegawa E, Hirano K, Mochizuki H, Ohura T, Ishige-Wada M, Usui H, Yorifuji T, Tsukahara H, Hirayama S, Ohtake A, Yamato S, Miida T.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta. 巻: 416 ページ: 54-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase deficiency by LC-ESI-MS/MS measurement of urinary bile acids. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muto A, Takei H, Unno A, Murai T, Kurosawa T, Ogawa S, Iida T, Ikegawa S, Mori J, Ohtake A, Hoshina T, Mizuochi T, Kimura A, Hofmann AF, Hagey LR, Nittono H.
  • 雑誌名: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 巻: 900 ページ: 24-31
  • DOI: doi: 10.1016/j.jchromb.2012.05.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal cholestasis with increased3β-monohydroxy-Δ bile acids inserum and urine: not necessarilyprimary oxysterol7α hydroxylase deficiency. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Nittono H, Mizuochi T,Ueki I, Kurosawa T, Muto A, Takei H.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta. 巻: 413(19-20) ページ: 1700-4
  • DOI: doi:10.1016/j.cca.2012.05.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of urinary bile acids in a pediatric BRIC-1 patient: effect of rifampicin treatment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuochi T, Kimura A, Tanaka A, Muto A, Nittono H, Seki Y, Takahashi T, Kurosawa T, Kage M, Takikawa H, Matsuishi T.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta. 巻: 413(15-16) ページ: 1301-4
  • DOI: doi:10.1016/j.cca.2012.04.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful heterozygous living donor liver transplantation for an oxysterol 7α-hydroxylase deficiency in a Japanese patient. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuochi T, Kimura A, Suzuki M, Ueki I, Takei H, Nittono H, Kakiuchi T, Shigeta T, Sakamoto S, Fukuda A, Nakazawa A, Shimizu T, Kurosawa T, Kasahara M.
  • 雑誌名: Liver Transpl 巻: 17(9) ページ: 1059-65
  • DOI: doi:10.1002/lt.22331.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性胆汁酸代謝異常. (2011)
  • 著者名/発表者名: 水落建輝,木村昭彦
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 43 ページ: 1042-1045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular genetic and bile acid profiles in two Japanese patients with 3beta-hydroxy-DELTA5-C27-steroid dehydrogenase/isomerase deficiency. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizuochi T, Kimura A, Ueki I, Takahashi T, Hashimoto T, Takao A, Seki Y, Takei H, Nittono H, Kurosawa T, Matsuishi T.
  • 雑誌名: Pediatr Res. 巻: 68(3) ページ: 258-63
  • DOI: doi:10.1203/00006450-201011001-00505.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胆汁酸代謝異常症-診断へのアプローチと1次胆汁酸療法-. (2010)
  • 著者名/発表者名: 水落建輝,木村昭彦
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 63 ページ: 2081-2087
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular genetics in Asian patients with inborn errors of bile acid synthesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuki Mizuochi.
  • 学会等名: The 4th World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Oral Presentation.
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 20121114-1118
• [学会発表] 3β-HSD欠損症の邦人2例に対する分子遺伝学的解析と胆汁酸プロファイル.第39回日本小児栄養消化器肝臓学会・ (2012)
  • 著者名/発表者名: 水落建輝
  • 学会等名: 第29回日本小児肝臓研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20120713-0715
• [学会発表] 胆汁酸代謝異常症. (2012)
  • 著者名/発表者名: 水落建輝
  • 学会等名: 第115回日本小児科学会学術集会分野別シンポジウム「代謝性肝疾患の最前線」.
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120420-0422
• [学会発表] 胆汁酸代謝異常症. (2011)
  • 著者名/発表者名: 水落建輝.
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111124-1126
• [学会発表] Oxysterol7α欠損症に対する遺伝子解析と生体肝移植-世界初の肝移植救命例の報告-. (2011)
  • 著者名/発表者名: 水落建輝
  • 学会等名: 第114回日本小児科学会学術集会.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110812-0814
• [学会発表] 新生児肝炎の鑑別疾患としての胆汁酸代謝異常症-本邦における診断法の確立-. (2010)
  • 著者名/発表者名: 水落建輝
  • 学会等名: 第113回日本小児科学会学術集会.
  • 発表場所: 岩手
  • 年月日: 20100423-0425