悪性黒色腫におけるPeriostinの機能解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22791100
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 世良田 聡 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, 研究員 (50463302)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 癌 / periostin

研究概要

悪性黒色腫はさまざまな臓器に転移し、化学療法も効き難いため予後が極めて悪い腫瘍であり、新規治療法の開発が必要とされている。これまでに申請者は定量的プロテオミクス解析によりPeriostinという細胞外マトリックスタンパク質が正常皮膚と比較して悪性黒色腫にて高発現することを明らかにしている。本研究ではPeriostinと悪性黒色腫の増殖との関係を明らかにし、悪性黒色腫の新規治療法の開発に結びっけることを目的とした。
精製ヒトPeriostinタンパク質を悪性黒色腫細胞株(Mewo, G361, G361, VMRC-MELG)に処理すると、Periostinは投与量に依存して細胞の増殖促進作用を示した。 Periostinによるこれらの細胞株の増殖促進にはntegrin/p44/42 MAPK経路が重要な役割を果たしていることが示された。悪性黒色腫の増殖におけるperiostinのin vi Voでの機能を明らかにするため、 Periostin欠損マウスとRAG2欠損マウスを掛け合わせることで、 Periostin・RAG2 dK0マウスを作出した。Periostin・RAG2 dK0マウスとRAG2 K0マウスの皮下にMewo細胞株を移植し、腫瘍の増殖速度を調べた結果、RAG2 K0マウスと比較してPeriostin・RAG2 dK0マウスでは腫瘍の増殖速度が低下していたことから、Periostinはin vivoでも腫瘍の増殖促進作用を示すことが明らかになった(論文投稿中)。以上の結果、in vitro及びin vivoの解析によりPeriostinが悪性黒色腫において、細胞増殖促進作用を有することと悪性黒色腫の創薬標的となり得る事が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Periostin Facilitates Skin Sclerosis via PI3K/Akt Dependent Mechanism in a Mouse Model of Scleroderma (2012)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Serada S, Fujimoto M, Terao M, Kotobuki Y, Kitaba S, Matsui S, Kudo A, Naka T, Murota H, Katayama I
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(7) ページ: e41994
• [雑誌論文] Periostin, a matricellular protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Ontsuka K, Kotobuki Y, Shiraishi H, Serada S, Ohta S, Tanemura A, Yang L, Fujimoto M, Arima K, Suzuki S, Murota H, Toda S, Kudo A, Conway S, Narisawa Y, Katayama I, Izuhara K, Naka T
  • 雑誌名: accelerates cutaneous wound repair by activating dermal fibroblasts Experimental Dermatology 巻: 21(5) ページ: 331-336
• [雑誌論文] Dysregulation of Melanocyte Function by Th17-related Cytokines: Significance of Th17 Cell Infiltration in Autoimmune Vitiligo Vulgaris (2012)
  • 著者名/発表者名: Kotobuki Y, Tanemura A, Yang L, Itoi S, Kaneda M, Murota H, Fujimoto M, Serada S, Naka T Katayama I
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 25(2) ページ: 219-30
• [雑誌論文] Anti-proliferative effect of SOCS-1 through the suppression of STAT3 and p38 MAPK activation in gastric cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Souma Y, Nishida T, Serada S, Iwahori K, Takahashi T, Fujimoto M, Ripley B, Nakajima K, Miyazaki Y, Mori M, Doki Y, Sawa Y, Naka T
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 131(6) ページ: 1287-96
• [雑誌論文] Serum leucine-rich alpha-2 glycoprotein is a disease activity biomarker in ulceratiVe colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Serada S, Fujimoto M, Terabe F, Iijima H, Shinzaki S, Matsuzaki S, Ohkawara T, Nezu R, Nakajima S, Kobayashi T, Plevy SE, Takehara T, Naka T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 18(11) ページ: 2169-79
• [雑誌論文] Blockade of Interleukin-6 Signaling Suppresses Not Only Th17 But Also Interphotoreceptor Retinoid Binding Protein-Specific Thl By Promoting Regulatory T cell In Experimental Autoimmune Uveoretinitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruta H, Ohguro N, Fujimoto M, Hohki S, Terabe F, Serada S, Nomura S, Nishida K, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 52 ページ: 3264-71
• [雑誌論文] The Influence of Excessive IL-6 Production In Vivo on the Development and Function of Foxp3+ Regulatory T Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Nakano M, Terabe F, Kawahata H, Ohkawara T, Han Y, Ripley B, Serada S, Nishikawa T, Kimura A, Nomura S, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186(1) ページ: 32-40
• [雑誌論文] Overexpression of SOCS3 exhibits preclinical antitunlor activity against malignant pleural mesothelioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwahori K, Serada S, Fujimoto M, Nomura S, Osaki T, Chun Man Lee, Mizuguchi H, Takahashi T, Ripley B, Okumura M, Kawase I, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 129(4) ページ: 1005-17
• [雑誌論文] Comparative analysis of the effects of anti-IL-6 receptor mAb and anti-TNF mAb treatment on CD4+ T-cell responses in murine colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Terabe F, Fujimoto M, Serada S, Shinzaki S, Iijima H, Tsujii M, Hayashi N, Nomura S, Kawahata H, Myoung Ho Jang, Miyasaka M, Mihara M, Ohsugi Y, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 17(2) ページ: 491-502
• [雑誌論文] Blockade of Interleukin-6 Signaling SupPresses Experimental Autoimmune Uveoretinitis by the Inhibition of Inflammatory Th17 Responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Hohki S, Ohguro N, Haruta H, Nakai K, Terabe F, Serada S, Fujimoto M, Nomura S, Kawahata H, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Exp Eye Res 巻: 91(2) ページ: 162-70
• [雑誌論文] iTRAQ-based proteomic identification of leucine rich alpha 2 glycoprotein (LRG) as a novel inflammatory biomarker in autoimmune diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Serada S, Fujimoto M, Ogata A, Terabe F, Hirano T, Iijima H, Shinzaki S, Nishikawa T, Ohkawara T, Iwahori K, Ohguro N, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 69 ページ: 770-774
• [学会発表] 定量的リン酸化プロテオーム解析による消化管間質腫瘍のイマチニブ耐性因子の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 世良田聡,高橋剛,浦瀬真伊子,藤本穣,原田絵美,西田俊朗,仲哲治
  • 学会等名: 第10回日本ヒトプロテオーム学会
  • 発表場所: 本科学未来館7階(東京)
  • 年月日: 20120726-27
• [学会発表] Heterogeneous Nuclear RNP-K Is a Novel Cold-Related Autoantigen in Patients with Raynaud' s Phenomenon (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Serada, Minoru Fujimoto, Tetsuji Naka
  • 学会等名: ACR/ARHP Annual Meeting, in Washington, DC, November 09-14, 2012. November 12 (ACR 2012第78回米国リウマチ学会議)
  • 発表場所: 米国(ワシントン)
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Quantitative proteomic analysis of tumor growth associated proteins in cutaneous malignant melanoma Short title: Proteomics of melanoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Serada, Yorihisa Kotobuki, Atsushi Tanemura, Ichiro Katayama, Tetsuji Naka
  • 学会等名: 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2012
  • 発表場所: 米国(シカゴ)
  • 年月日: 2012-04-02
• [学会発表] Periostin, a matricellular protein, accelerates wound repair by activating dermal fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Yorihisa Kotobuki, Kanako Ontsuka, Satoshi Serada, Hiroshi Shiraishi, Atsushi Tanemura, Shoichiro Ohta, Lingli Yang, Tetsuji Naka, Kenji Izuhara, Ichiro Katayama
  • 学会等名: 第36回日本研究皮膚科学会学術大会・総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 20111209-11
• [学会発表] Leucine rich alpha 2 glycoprotein (LRG) is a novel biomarker for monitoring disease activity in patients with Ulcerative Colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Serada, Minoru Fujimoto, Fumitaka Terabe, Tetsuji Naka
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 20111127-29
• [学会発表] 定量的プロテオーム解析による子宮内膜癌抗原蛋白質の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 世良田聡,横山拓平,榎本隆之,松崎慎哉,森本晶子,金雅子,藤本穣,木村正,仲哲治
  • 学会等名: 第9回 日本プロテオーム学会
  • 発表場所: 新潟市朱鷺メッセ2階(新潟市)
  • 年月日: 20110728-29
• [学会発表] 自己免疫疾患の新規活動性マーカーとしてのleucine rich alpha 2 glycoprotein (2010)
  • 著者名/発表者名: 世良田聡、藤本穣、寺部文隆、西川哲平、仲哲治
  • 学会等名: 第8回 日本プロテオーム学会
  • 発表場所: 東京ベイホテル東急(浦安市)
  • 年月日: 20100726-27
• [学会発表] lLabotatory For Immune Signal, National Institute of Biomedical Innovation, Ibaraki City (Osaka)/JAPAN, 2 Surgery, Osaka University, Suita/JAPAN, 3 Surgery, Osaka Police Hospital, Osaka/JAPAN, 4 Laboratory For Immune Signal, National Institute of Biomedical Innovation, Ibaraki City (Osaka)/JAPAN (2010)
  • 著者名/発表者名: S. Serada, Y. Souma, T. Nishida, M. Fujimoto, T. Naka
  • 学会等名: SOCS-1,-3 GENE DELIVERY IN GASTRIC CANCER CELLS INDUCES A POTENT ANTI-PROLIFERATIVE EFFECT VIA THE SUPPRESSION OF JAK/STAT AND P38 MAPK S IGNAL ING PATHWAYS
  • 発表場所: イタリア(ミラノ)
  • 年月日: 2010-10-09
• [図書] サイトカインシグナル伝達抑制分子(SOCS)の新規抗癌剤としての応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 世良田聡,仲哲治
  • 総ページ数: 602-607
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社, 医学のあゆみ,234(5)
• [産業財産権] 創傷治癒剤 (2010)
  • 発明者名: 寿 順久、世良田 聡、仲 哲治
  • 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
  • 産業財産権番号: 特許権、特願2010-151139号
  • 出願年月日: 2010-07-01