幼若期ストレスにより誘発される成熟期情動行動障害の分子基盤解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22791101
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 吉田 隆行 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (60374229)
• キーワード: 扁桃体 / カンナビノイド / セロトニン

研究概要

本研究では、情動調節に関与するモノアミン(特にセロトニン)とカンナビノイドに着目し、関連分子の局在と生理機能の相互作用を解析することにより、情動のシグナル伝達機構の分子基盤を追究した。
1.モノアミンおよびカンナビノイド関連分子の組織学的局在解析
扁桃体基底核においてセロトニン作動性神経終末にカンナビノイドCB1受容体が共局在していた。一方、ドーパミン、ノルアドレナリンおよびアセチルコリン作働性神経終末上にはCB1は認められなかった。
2.モノアミンによる内因性カンナビノイド生合成の検討(電気生理学的実験)
扁桃体基底核錐体細胞からホールセルパッチクランプ記録を行った。電気刺激誘発性の抑制性シナプス後電流(eIPSC)を記録し、セロトニンおよび5-HT2受容体作動薬を灌流投与したところ、振幅が減弱した。この現象は、1)Paired-Pulse ratioが増大、2)記録ニューロンに内向き電流が生じる、3)CB1拮抗薬で阻害、4)5-HT2A拮抗薬で阻害されることから、シナプス後部の5-HT2A受容体を介して内因性カンナビノイドが生合成され、逆行性伝達し、シナプス前終末のCB1を活性化することによってGABA放出が抑制されるメカニズムが示唆された。
3.内因性カンナビノイドよるモノアミン放出抑制の検討(神経化学的実験)
扁桃体急性スライス標本を用いて、CB1作動薬を灌流し、モノアミン(セロトニンおよびドーパミン)の細胞外放出量の変化を電気化学検出器付き高速液体クロマトグラフィー(HPLC-ECD)にて定量解析した。その結果、CB1作動薬はドーパミン遊離には変化を与えず、セロトニン遊離を有意に減弱させた。
以上の結果から、扁桃体基底核の錐体細胞では5-HT2Aを介して内因性カンナビノイドが生合成されGABAおよびセロトニンの放出がフィードバック抑制されることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Lithium, but not valproic acid or carbamazepine, suppresses impulsive-like action in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Y, Tsutsui-Kimura I, Kumamoto H, Minami M, Izumi T, Yamaguchi T, Yoshida T, Yoshioka M
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 219 ページ: 421-432
  • DOI: 10.1007/x00213-011-2496-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of cerebral blood flow in the hippocampus by neuronal activation through the perforant path : Relationship between hippocampal blood flow and neuronal plasticity (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamadate N, Yamaguchi T, Sugawara A, Tsujimatsu A, Izumi T, Yoshida T, Ohmura Y, Yoshioka M
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1,415 ページ: 121-124
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2011.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juvenile stress attenuates the dorsal hippocampal postsynaptic 5-HT(1A) receptor function in adult rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki H, Izumi T, Horinouchi T, Boku S, Inoue T, Yamaguchi T, Yoshida T, Matsumoto M, Togashi H, Miwa S, Koyama T, Yoshioka M
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 214 ページ: 1329-1337
  • DOI: 10.1007/s00213-010-1987-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrieval of conditioned fear activates the basolateral and intercalated nucleus of amygdala (2011)
  • 著者名/発表者名: Izumi T, Boku S, Shinmin W, Inoue T, Konno K, Yamaguchi T, Yoshida T, Matsumoto M, Watanabe M, Koyama T, Yoshioka M
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 89 ページ: 773-790
  • DOI: 10.1002/jnr.22592
  • 査読あり
• [学会発表] 扁桃体基底核におけるカンナビノイドとセロトニンによるシナプス伝達の相互調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田隆行
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] 恐怖記憶消去に関連する扁桃体シナプスの機能的分子基盤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田隆行
  • 学会等名: 第41回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] Relation of the cannabinoidergic and serotonergic system modulating inhibitory and excitatory synaptic transmission in the basal amygdala (2011)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Yoshida
  • 学会等名: The 32nd Naito Conference on Biological basis of mental functions and disorders
  • 発表場所: Yatsugatake Royal Hotel (Yamanashi, Japan)
  • 年月日: 2011-10-19
• [学会発表] 扁桃体基底核の陥入型抑制性シナプスにおける内因性カンナビノイドシグナル伝達機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田隆行
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2011-09-17
• [備考]
  • URL: http://hokudaineuropharmacol.com/works/