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研究目的;精神疾患モデル動物脳内で、酸化ストレスあるいは、それに対応するredox反応が引き起こされている可能性を各脳部位で同時に調べる目的にて、in vivoでのグルタチオン化検出系を確立する。結果;初年度は、まず薬物依存モデル動物を用いて、酸化ストレスあるいはそれに対応するredox反応が関与していないか検討した。コカインを慢性自己投与したラットでは、酸化ストレスに拮抗する薬剤としてしられるN-acetylcystine (NAC)を投与することで、薬物依存に特徴的なコカイン要求行動が抑制され、同時に報酬系の中心核である側坐核において、慢性コカインで障害される長期増強現象や、長期抑制現象が正常化されることが知られている。これまでの研究ではNACの効果は細胞外グルタミン酸濃度を増加させることで得られる、と考えられてきた。我々は、初年度において、NACが側坐核のシナプス局在性タンパク質の多くについて、分解を促進すること、その効果がグルタミン酸に依存しないことを薬理学的に確認した。NACは細胞内のグルタチオンを増加させることで酸化ストレスに対抗することから、NAC誘導性のタンパク質分解にはタンパク質のグルタチオン化が関与している可能性が強く示唆される。現在、この可能性について、グルタチオン合成系酵素の阻害剤、BSOを用いて確認作業を進めている。これが確認されれば、側坐核において慢性コカインによる酸化ストレスと、それに拮抗するNAC誘導性のグルタチオン化が、側坐核における可塑性のルール制御に大きく関与している可能性が高まる。そこで次年度は、慢性コカイン投与後のラット脳について、NAC投与前後において、in vivoグルタチオン検出系を適応し、側坐核を中心に、他の神経核についてもグルタチオン化の変化について検証を行う。
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