抗原受容体改変T細胞による治療抵抗性消化器癌に対する新規細胞輸注療法

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22791274
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 今井 奈緒子 三重大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (30550975)
• キーワード: がん免疫療法 / T細胞輸注療法 / 抗原受容体改変T細胞 / マルチファンクション性T細胞

研究概要

1.臨床試験検体を用いた解析について
H23年度は遺伝子改変T細胞輸注療法に3例の患者に対して遺伝子改変T細胞輸注療法を施行し、前年度までの1例とともに解析を行った。
ウイルスベクターのDNAに対するPCR法による末梢血中の遺伝子導入細胞の動態については、輸注後1日から14日でピークとなり、最長10ヶ月間検出可能であった。in vitroにて抗原ペプチドで刺激すると、テトラマー陽性の抗原特異的T細胞が検出でき、これはMAGE-A4陽性腫瘍を認識した。
また食道原発巣の病変が存在した1例では、輸注後35日目の腫瘍部の生検検体からウイルスDNAが検出され、輸注細胞の腫瘍局所への浸潤が確認された。
2.動物モデルにおける検討について
i)T細胞受容体トランスジェニックマウスを用いた検討において、マルチファンクション性T細胞はbcl-2を高発現し、活性化カスパーゼ3の発現が低い抗アポトーシス性であり、輸注後の抗腫瘍効果が高いことを見出し、輸注T細胞のマルチファンクション性は輸注T細胞の生存性や治療効果の感度の高い指標となることを明らかにした。
ii)輸注療法における前処置の効果について検討した。放射線照射またはシクロフォスファミド投与により、輸注細胞がhomeostatic expansionをおこす環境をつくると、抗腫瘍効果が増強し、輸注細胞のマルチファンクション性が増強することを示した。
iii)H22年度に作成したベクターについてin vivo実験を行った。非担癌マウスに遺伝子導入細胞を輸注した場合の生存性は、遺伝子導入細胞の調整方法(刺激方法・培養期間)やホストの前処置により大きく変わることを見出した。生存性がよかった条件で、担癌マウスに輸注したところ、抗腫瘍効果が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] T-cell receptor gene therapy targeting melanoma-associated antigen-A4 inhibits human tumor growth in non-obese diabetic/SCID/γc^<null> mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirakura Y, Mizuno Y, Wang L, Imai N, Amaike C, Sato E, Ito M, Nukaya I, Mineno J, Takesako K, Ikeda H, Shiku H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 17-25
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02111.x
  • 査読あり
• [学会発表] T細胞のマルチファンクション性はその生存性と輸注療法の効果を規定する (2011)
  • 著者名/発表者名: 今井奈緒子、池田裕明、細井勇人、俵功、山根真妃子、王立楠、森和子、日向千咲、珠玖洋
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] インテグリンシグナルを介した教育による効果的なT細胞療法の確立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 細井勇人、池田裕明、日向千咲、王立楠、織戸由貴、今井奈緒子、糠谷育衛、榎竜嗣、峰野純一、竹迫一任、近藤哲、珠玖洋
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Multifunctionality determines T cell survival fate (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Ikeda H, Tawara I, Hosoi H, Mori K, Hyuga C, Yamane M, Wang L, Shiku H
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] In vivo persistence of adoptively transferred TCR gene-modified lymphocytes in patients with advanced esophageal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Ikeda H, Miyahara Y, Hori S, Saito K, Imai N, Okamoto S, Tomura D, Nukaya I, Junichi Mineno J, Takesako K, Katayama N, Shiku H
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Gene-modified T cell therapy : Harnessing lymphocytes for effective cancer treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Imai N, Hosoi H, Yamane M, Okamoto S, Mineno J, Takesako K, Kageyama S, Shiku H
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Antigen receptor gene-modified lymphocytes : harnessing T cells for effective cancer treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Imai N, Hosoi H, Yamane M, Okamoto S, Mineno J, Kageyama S, Takesako K, Shiku H
  • 学会等名: 第17回日本遺伝子治療学会2011年次学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] 遺伝子改変T細胞輸注療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、今井奈緒子、細井勇人、山根真妃子、岡本幸子、峰野純一、竹迫一任、影山慎一、珠玖洋
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-06-30
• [図書] がん生物学イラストレイテッド第6章がんと免疫がん抗原 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今井奈緒子、池田裕明、珠玖洋
  • 総ページ数: 260-268
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.shikuken.jp