研究課題
前駆破骨細胞は、分化に際し非必須アミノ酸L-セリンを必須因子としている。本申請では破骨細胞分化における作用機構の解明と、この現象の持つ生体内での生理的意義について理解を深めることを目的とした。本年度は以下の成果を得た。1)セリン飢餓によるアミノ酸感知・応答経路への影響前年度の研究から前駆破骨細胞ではセリン合成系酵素の発現が低く、セリン飢餓に脆弱であることが示唆された。前駆破骨細胞特異的にPhgdhを欠損するマウスより骨髄マクロファージを調製したが、in vitroでの増殖・分化には培地中に存在するセリンのみで十分であった。セリン合成系の律速酵素であるPhgdhを前駆破骨細胞に過剰発現したところ、セリン非存在下においても破骨細胞の形成が見られ、Phgdhの発現レベルがセリン感受性を規定する可能性が示唆された。2)前駆破骨細胞・骨芽細胞におけるL-セリン合成系酵素の評価セリン合成系酵素Phgdhについて、骨髄での発現に関して検討を行った。その結果、Phgdhは骨芽細胞において強く発現されており、逆に破骨細胞前駆細胞を含む骨髄腔中の血球系細胞ではPhgdhの発現がきわめて低いことが分かった。3)骨芽細胞・前駆破骨細胞特異的de novoセリン合成能欠損マウスの作成骨芽細胞が前駆破骨細胞に対する骨髄局所でのセリンの供給源である可能性について検証するため、骨芽細胞または前駆破骨細胞特異的にPhgdh遺伝子を欠損するコンディショナルノックアウトマウスを作成した。いずれのマウスにおいても通常通り出生、成長し、特に外見上も目立った異常は見られなかった。骨芽細胞特異的なコンディショナルノックアウトマウスについて、9週齢での骨密度測定を行ったところ、野生型との差は見られなかった。しかし破骨細胞の数や形態には異常が見られたことから、他の週齢でも同様の検討を行う必要性があると考えられる。
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