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骨格系の制御機構の異常に基づく各種疾患の治療法を確立するためには、骨代謝に関わる細胞の分化・機能の調節因子およびその制御機構を解明する必要がある。細胞中の不要な蛋白質はユビキチン化され、ユビキチン-プロテアソームシステムを介して分解除去されている。細胞周期制御や転写因子に関わる重要な遺伝子の発現は、細胞内蛋白質のユビキチン化により調節されている。我々は、ユビキチン化された蛋白質からユビキチンを切り出す脱ユビキチン化酵素の欠損が、骨代謝に変化をもたらし骨量を増加させることを見出した。脱ユビキチン化酵素欠損マウスおよび対照群として野生型マウスの骨代謝動態を骨形態計測により組織学的に解析したところ、脱ユビキチン化酵素欠損マウスでは骨密度の上昇が確認された。また、野生型マウスより単離した骨芽細胞を培養し、ウイルスベクターを用いて脱ユビキチン化酵素UCH-L3を過剰発現させたところ、アルカリフォスファターゼ活性の低下が見られた。現在、骨代謝における脱ユビキチン化酵素の意義を解明すべく、野生型マウスの骨芽細胞および破骨細胞を単離し、脱ユビキチン化酵素を過剰発現させた場合および脱ユビキチン化酵素の活性を抑制した際の骨代謝関連因子への影響について、分子生物学的解析を進めている。
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