| 研究概要 |
痛覚伝達にはグアニル酸シクロヒドロラーゼ1酵素(GTP cyclohydrolase 1 ; GCH1)が重要な役割を果たしていることが明らかになった。GCH1はテトラヒドロビオプテリン(BH4)生合成経路の制限酵素である。また、GCH1の酵素活性はGFRP (GCH1 feedback regulatory protein)によって調節されている。近年、後根神経節(dorsal root ganglion ; DRG)においてGFRPによるコリン作動性作用はGCH1活性を調節することが知られている。
研究目的は,GCH1阻害薬とコリン作動性薬剤の鎮痛効果を明らかにするために、GFRP/GCH1複合体による痛覚消失の機構を研究することてある。
実験は、炎症性疼痛モデルを用い、GCH1阻害薬の効果を痛覚測定で評価した。また、キャピラリー電気泳動-飛行時間型質量分析計(CE-TOF/MS)を用いた、後根神経節の細胞にGCH1阻害薬の薬物動態試験を試みた。これまでの実験結果により、炎症性疼痛と神経因性疼痛の2種類のモデルにおいてGCH1阻害薬による効果が異なっていたことは判明された。
続いて、免疫組織化学的検査によるGCH1とGFRPの神経細胞内の局在を調べた。新しい特異的抗体を作製し、免疫組織化学染色法を用いて大脳、脳幹と脊髄の組織で検討を行った。脊髄視床路の神経細胞においてGCH1およびGFRPが発現することが分かった。また、高速液体クロマトグラフィーで脊髄視床路にBH4の活性も検出できた。
以上、得られた結果を総合するとGCH1阻害薬の鎮痛効果においてGFRP活性(発現)の増加が関与することが示唆された。
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