PACAPによる涙液分泌促進機構の解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22791695
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 中町 智哉 昭和大学, 遺伝子組換え実験室, 助教 (30433840)
• キーワード: ドライアイ / PACAP / 涙液分泌 / マウス

研究概要

ドライアイは涙液の量的または質的な異常により引き起こされる角結膜上皮障害と定義される疾患である。現在、ドライアイ治療法として人工涙液や自己血清点眼治療などが行なわれているが効果は短期間あることから、より効果的なドライアイ治療薬の創出が切望されている。また、ドライアイの原因解明および治療薬を開発するためにはドライアイモデル動物を用いた解析が必要不可欠であるが、現在までに有用なドライアイモデル動物は十分に確立されていないのが現状である。申請者はPACAP遺伝子欠損(KO)マウスの飼育・繁殖の過程において、20週齢以上の特に雌性個体において高頻度に角膜表面の角質化と涙液量の減少が生じることを見出した。このようにPACAPKOマウスではヒトのドライアイと類似したドライアイ様症状が認められたことから、マウス涙腺組織におけるPACAPおよびその特異的受容体(PAC1R)発現を解析したところ、PACAPおよびPAC1Rが涙腺組織に発現していることが確認された。さらにPACAPの涙液分泌に与える影響を評価するため、PACAPの点眼投与実験を行なった結果、PACAP点眼開始15分から45分にかけて有意な涙液量の増加が認められた。この反応はPACAP6-38(PAC1Rアンタゴニスト)前投与により抑制された。以上の結果から、PACAPは涙液分泌促進作用を有していることが明らかになった。さらにPACAP点眼後の涙腺組織を用いてシグナル伝達経路を解析した結果、PACAPはPAC1Rを介してcAMP/PKへ経路を活性化させ、さらにアクアポリン5のリン酸化を誘導することにより涙液分泌を促進していることが明らかになった。以上の結果から本研究課題により、PACAPKOマウスは新規ドライアイ様モデル動物であること、さらにPACAPが涙液分泌促進効果を有することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of PACAP in Neural Stem/Progenitor Cell and Astrocyte-From Neural Development to Neural Repair (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Farkas J, Watanabe J, Ohtaki H, Dohi K, Arata S, Shioda S
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 巻: 17(10) ページ: 973-84
• [雑誌論文] Suppression of rat retinal ganglion cell death by PACAP following transient ischemia induced by high intraocular pressure (2011)
  • 著者名/発表者名: Seki T, Itoh H, Nakamachi T, Endo K, Wada Y, Nakamura K, Shioda S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 43(1) ページ: 30-34
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of PACAP against NMDA-induced retinal damage in the mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Nakamachi T, Seki T, Kagami N, Wada Y, Nakamura K, Kishimoto K, Hori M, Tsuchikawa D, Shinntani N, Hashimoto H, Baba A, Koide R, Shioda S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 43(1) ページ: 22-29
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) stimulates proliferation of reactive astrocytes in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Nakamura K, Oshida K, Kagami N, Mori H, Watanabe J, Arata S, Yofu S, Endo K, Wada Y, Hori M, Tsuchikawa D, Kato M, Shioda S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 43(1) ページ: 16-21
  • DOI: 10.1007/s12031-010-9404-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and localization of the orexin-1 receptor (OX1R) after traumatic brain injury in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hihara Y, Dohi K, Yofu S, Nakamachi T, Ohtaki H, Shioda S, Aruga T
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 43(2) ページ: 162-8
  • DOI: 10.1007/s12031-010-9438-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of interleukin-1 in lipopolysaccaride-induced microglial activation and learning and memory deficits (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Kondo H, Kanda K, Ashino T, Nakamachi T, Sekikawa K, Iwakura Y, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 89(4) ページ: 506-14
  • DOI: 10.1002/jnr.22582
  • 査読あり
• [学会発表] PACAPによる涙液分泌促進作用機序の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉・会沢洋一・大滝博和・関保・和田悦洋・加賀美信幸・荒田悟・塩田清二
  • 学会等名: 第36回日本比較内分泌学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] The retinoprotective effect of exogenous PACAP involves a modulation of retinal microglia/macrophage (2011)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Nakamachi T, Endo K, Seki T, Ohtaki H, Tsuchikawa D, Hori M, Farkas J, Tsuchida M, Yoshikawa A, Kagami N, Imai N, Shioda S
  • 学会等名: The 10th international Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Eilat, Israel
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] PACAP stimulates the lacrimation via aquaporin 5 translocatoin in mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamchi T, Aizawa Y, Ohtaki H, Seki T, Wada Y, Kagami N, Arata S, Hashimoto H, Shintani N, Baba A, Farkas J, Reglodi D, Shioda S
  • 学会等名: The 10th internatlonal Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Eilat, Israel
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] PACAP receptor expression and its function in mouse reactive astrocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Jozsef F, Kagami N, Wada Y, Hori M, Tsuchikawa D, Tsuchida M, Yoshikawa A, Imai N, Hata A, Atrata S, Shioda S
  • 学会等名: Symposium of the 20th Annual Meeting of The Israel Society for Neuroscience~Basic and Clinical Research of GPCRs~
  • 発表場所: Eilat, Israel
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] The exogenous PACAP is possible modulater of the activation of retinal microglia/macrophage in the injury retina (2011)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Nakamachi T, Endo K, Seki T, Ohtaki H, Tsuchikawa D, Hori M, Farkas J, Tsuchida M, Yoshikawa A, Kagami N, Imai N, Shioda S
  • 学会等名: Symposium of the 20th Annual Meeting of The Israel Society for Neuroscience~Basic and Clinical Research of GPCRs~
  • 発表場所: Eilat, Israel
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Effect of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) on reactive astrocyte induced by brain damage in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Nakamura K, Wada Y, Kagami N, Tsuchikawa D, Hori M, Imai N, Yoshikawa A, Seki T, Atrata S, Shioda S
  • 学会等名: 41st Annual meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] Expression of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) receptor expression on reactive astrocyte after brain ischemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Ohtaki H, Dohi K, Kagami N, Shioda S
  • 学会等名: The XVth International Symposium of Brain Edema and Cellular Injury (Brain Edema 2011)
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] 神経幹細胞および神経腫瘍細胞の増殖調節に関する分子基盤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉・塩田清二
  • 学会等名: 昭和大学戦略的基盤研究事業
  • 発表場所: 東京(公開シンポジウム)
  • 年月日: 2011-07-16
• [備考]
  • URL: http://www.showa-u.ac.jp/sch/med/major/anat-1/rsch_achievement/