急性脳障害における初期細胞応答メカニズムの解析と神経保護

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22791745
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 救急医学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 岡田 雅司 山形大学, 医学部, 助教 (70512614)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: DGK / 虚血 / イノシトールリン脂質 / ユビキチン / 細胞周期

研究概要

脳梗塞モデルラットおよびマウスに置いてリン脂質代謝酵素群の一つであるDGKzeta が神経細胞の核から細胞質並行することを明らかにしてきたが、興奮毒性依存的細胞死において核から細胞質へ移行後DGKzeta がポリユビキチン化により速やかに分解され、この分解がRb のリン酸化の亢進を誘導し、細胞周期が期に移行することをあきらかにした。この現象はDGKzeta ノックアウトにおいてさらに誘導されやすく、細胞死そのものも引き起こされやすいことが明らかとなった。DGKzeta の核細胞質間の輸送はQip1, NPI1 を基軸としたインポーチン依存的な輸送経路を利用し、その複合体形成にNucleosome assembly protein NAP1-L1 及び-L4 と細胞質で結合することが必要である可能性を結合因子探索の結果から明らかにした。さらに独立して、Cdc42Rac1 GAP タンパクの一つであるIQGAP1 DGKzeta の新たな結合蛋白として同定しマクロファージにおいて細菌由来内毒素であるリポポリサッカライド(LPS) によってこのDGKzeta-IQGAP1 複合体形成が惹起されること、DGKzeta-IQGAP1 結合依存的にLPS によるRac1 の活性化が誘導され、特にファゴサイトーシスを制御していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] DGKζ is degraded through the cytoplasmic ubiquitin-proteasome system under excitotoxic conditions, which causes neuronal apoptosis because of aberrant cell cycle reentry (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Hozumi Y, Tanaka T, Suzuki Y, Yanagida M, Araki Y, Evangelisti C, Yagisawa H, Topham MK, Martelli AM, Goto K
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 24 ページ: 1573-1582
  • DOI: DOI:10.1016/j.cellsig.2012.03.021.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DGKζ through IQGAP1/Rac1 pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada M^*, Hozumi Y, Iwazaki K, Misaki K, Yanagida M, Araki Y, Watanabe T, Yagisawa H, Topham MK, Kaibuchi K, Goto K^* (^*Double corresponding)
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420 ページ: 479-484
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2012.03.057.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMDA receptor-mediated Ca^<2+> influx triggers nucleocytoplasmic translocation of diacylglycerol kinase ζ under oxygen?glucose deprivation conditions, an in vitro model of ischemia, in rat hippocampal slices (2012)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Suzuki, Yoshihiko Yamazaki, Yasukazu Hozumi, Masashi Okada Toshiaki Tanaka, Ken Iseki, Nobuo Ohta, Masaru Aoyagi, Satoshi Fujii, Kaoru Goto
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 巻: 137 ページ: 499-511
  • DOI: DOI:10.1007/s00418-011-0907-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of nucleosome ssembly proteins abolishes nuclear localization of DGKζ by attenuating its association with importins (2011)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Hozumi Y, Ichimura T, Tanaka T, Hasegawa H, Yamamoto M, Takahashi N, Iseki K, Yagisawa H, Shinkawa T, Isobe T, Goto K.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 317 ページ: 2853-63
  • DOI: DOI:10.1016/j.yexcr.2011.09.014
  • 査読あり
• [学会発表] DGK ζ is a suppressor of excitotoxic neuronal cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Masashi Okada, Kaoru Goto
  • 学会等名: 分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] DGKζis a suppressor of excitotoxic neuronal cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Masashi Okada, Kaoru Goto
  • 学会等名: JBS バイオフロンティア国際シンポジウム九州大学創立百周年記念
  • 発表場所: 福岡、Hotel Luigans-Spa and Resort
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] Nucleaosome assembly protein はDGKz の核-細胞質間輸送を制御する (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅司、後藤薫
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会、日本生化学大会合同大会
  • 発表場所: 神戸、神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-09
• [備考]
  • URL: http://www.id.yamagata-u.ac.jp/AnatomyII/anaII.htm