膵β細胞におけるKeap1-Nrf2システムによる酸化ストレス応答機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22890014
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90396474)
• キーワード: 糖尿病 / 酸化ストレス / Keap1-Nrf2システム

研究概要

酸化ストレスや薬剤による膵β細胞障害モデルマウスに、Nrf2遺伝子欠失および膵β細胞特異的Keap1遺伝子欠失を導入し、その解析を行った。
誘導型一酸化窒素合成酵素を膵β細胞特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウスにおける膵β細胞障害において、Nrf2遺伝子欠失は膵臓切片におけるランゲルハンス島面積を大幅に縮小させ、Nrf2遺伝子ヘテロ欠失は、ブドウ糖負荷試験で耐糖能異常とインスリン分泌低下を認めた。さらに同マウスに対する膵β細胞特異的Keap1遺伝子欠失によるNrf2活性化は、酸化ストレスによる膵β細胞障害を大幅に改善し、膵臓のインスリン含有量の低下も著明に抑制した。また、膵β細胞特異的Keap1遺伝子欠失はストレプトゾトシンによる膵β細胞障害を軽減した。
このことより、酸化ストレスやアルキル化剤による膵β細胞障害においてはKeap1-Nrf2システムは重要な防御機構を担っており、その活性化は膵β細胞障害の進行を予防する作用を持つ事が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Accumulation of p62/SQSTM1 is associated with poor prognosis in patients with lung adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Suzuki T, Mitsuishi Y, Miki Y, Suzuki S, Sugawara S, Watanabe M, Sakurada A, Endo C, Uruno A, Sasano H, Nakagawa T, Satoh K, Tanaka N, Kubo H, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(4) ページ: 760-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of PPAR γ agonists against vascular and renal dysfunction (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Uruno A, Matsuda K, Funato T, Saito-Hakoda A, Kudo M, Ito S
  • 雑誌名: Curr Mol Pharmacol 巻: (未定)(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Keap1-Nrf2 system as an in vivo sensor for electrophiles (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Motohashi H
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 25(2) ページ: 153-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核内受容体および肝細胞増殖因子による血管応答機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃
  • 雑誌名: 東北医学雑誌 巻: 123 ページ: 203-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid and a novel synthetic retinoid tamibarotene (Am80) differentially regulate CD38 expression in human leukemia HL-60 cells : possible involvement of protein kinase C-δ (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Noguchi N, Matsuda K, Nata K, Yoshikawa T, Chikamatsu Y, Kagechika H, Harigae H, Ito S, Okamoto H, Sugawara A
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 90 ページ: 235-247
  • DOI: 10.1189/jlb.0109025
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核内受容体および肝細胞増殖因子による血管応答機構の解明膵β細胞におけるKeap1-Nrf2システムの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃
  • 雑誌名: 日本応用酵素協会誌 巻: 46 ページ: 90-90
• [学会発表] Effects of Retinoid X Receptor on ACTH Secretion and POMC Gene Expression in AtT20 Corticotroph Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Matsuda K, Kudo M, Iwasaki Y, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: The Endocrine Society 93rd Annual Meeting
  • 発表場所: ボストン、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] Differential effects among ARBs on aldosterone synthase (CYP11B2) gene expression in human adrenal H295R cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Kudo M, Satoh F, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: The Endocrine Society 93rd Annual Meeting
  • 発表場所: ボストン、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] Relationship between Silent Brain Infarction and Primary Aldosteronism (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Kudo M, Satoh F, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: 35th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: ボストン、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] Differential effects among ARBs on aldosterone synthase (CYP11B2) gene expression in human adrenal H295R cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Satoh F, Morimoto R, Iwakura Y, Ono Y, Murakami O, Matsuda K, Sugawara A, Uruno A, Takase K, Ito S
  • 学会等名: 35th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: ボストン、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] 基本的血液検査データを用いたパターン認識手法に基づくクッシング症候群の早期診断支援システムの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 工藤正孝、佐藤文俊、青木空眞、森本玲、岩倉芳倫、小野美澄、松田謙、村上治、宇留野晃、菅原明、佐藤憲一、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-23
• [学会発表] 各アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)はアルドステロン合成酵素(CYP11B2)発現に異なる影響を及ぼす (2011)
  • 著者名/発表者名: 松田謙、宇留野晃、工藤正孝、佐藤文俊、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-22