孤発性筋萎縮性側索硬化症ラットモデルの確立

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22890051
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大久保 卓哉 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (90587461)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / ラットモデル / TDP-43 / AAV

研究概要

我々はラットの頸髄前角にアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターで野生型ヒトTDP-43蛋白を過剰発現させるという手法で、孤発性筋萎縮性側索硬化症(SALS)のラットモデル作製に成功し、サルモデルと合わせ、世界初のSALS動物モデルとして学会発表および論文発表、プレスリリースを行った(Brain2012)。本年度は主にラットモデルの病理組織学的検索を進めた。前角の神経細胞におけるflag標識した外因性ヒトTDP-43蛋白の発現は90%以上が核に局在しており、これは前角神経細胞の内側核群および外側核群においてほぼ均一な所見であり、分布に差は認めなかった。これは、内側核群ではTDP-43が主に核に局在し、外側核群では細胞質に異常局在するサルモデルとは異なる所見であり、同じphenotypeを示す動物モデルでありながら種差を反映しているものと考えられた。また、ユビキチン化やリン酸化は発症後期に認められ、昨年のウエスタンブロットの結果でも、リン酸化は発症早期において注入した外因性TDP-43の一部で認められるだけであり、病的とされるTDP-43蛋白のリン酸化は病初期には必須でない可能性があると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Non-human primate model of ALS with cytoplasmic mislocalizaion of TDP-43 (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida A, Sasaguri H, Kimura N, Ono F, Sakaue F, Hirai T, Tajiri M, Kanai K, Ohkubo T, Sano T, Shibuya K, Kobayashi M, Ueno T, Sunaga F, Ikeda S, Kubodera T, Tomori M, Sakaki K, Kusano K, Enomoto M, Yokota S, Hirai Y, Yasutomi Y, Kuwabara S, Uchihara T, Mizusawa H, Yokota T
  • 雑誌名: Brain 巻: 135 ページ: 833-846
  • DOI: 10.1093/brain/awr348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Can regional spreading of ALS motor symptoms be explained by prion-like propagation? (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanouchi T, Ohkubo T, Yokota T
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] プリオン病とパーキンソン病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大久保卓哉、水澤英洋
  • 雑誌名: Frontier in Parkinson Disease 巻: 4(4) ページ: 196-200
• [学会発表] Non-human primate model of ALS with cytoplasmic mislocalization of wild-type TDP-43 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo T, Uchida A, Sasaguri H, Kimura N, Tajiri M, Kubodera T, Uchihara T, Mizusawa H, Yokota T
  • 学会等名: The 34^<th> Annual Meeting of Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] The truncation and phosphorylation of TDP-43 is not prerequisite for motoneuronal degeneration in non-human primate model of amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tajiri M, Sakaue F, Ohkubo T, Uchida A, Sasaguri H, Kimura N, Mizusawa H, Yokota T
  • 学会等名: The 34^<th> Annual Meeting of Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] TDP-43過剰発現による孤発性ALSモデルの作製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横田隆〓,内田あずさ,笹栗弘貴,田尻美緒,佐野達彦,内原俊記,大久保卓哉,水澤英洋
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] 孤発性筋委縮性側索硬化症のラットモデル作製(第2報) (2011)
  • 著者名/発表者名: 大久保卓哉,田尻美緒,須永史子,平井高志,澁谷和幹,金井数明,桑原聡,水澤英洋,横田隆〓.
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] 上肢完全麻痺を示した孤発性筋委縮性側索硬化症における脊髄前角細胞でのTDP-43の細胞内局在 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐野達彦,大久保卓哉,上野智美,内田あずさ,内原俊記,水澤英洋,横田隆〓.
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-18
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/press-release/20120118/index.html