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電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子SCN1A関連てんかんは、非常に重篤な乳児重症ミオクロニーてんかんから予後良好な熱性けいれんまで、幅広い臨床スペクトラムを呈す。近年、650以上のSCN1A変異が同定されており、遺伝子診断が早期診断確定につながると期待される一方で、遺伝子型-表現型の相関は、未だ不明瞭な部分も多い。そこで本研究では、SCN1A関連変異におけるアミノ酸の物理化学的特性変化と表現型との関連を基にバイオインフォマティクス的手法による表現型予測モデルを構築し、新たな遺伝子異常に対する表現型予測モデルの提案を目指し、これまでに報告されているSCN1Aミスセンス変異と表現型との相関をアミノ酸の物理化学的特性変化及び変異の局在といった観点から解析した。また、表現型との相関が高いアミノ酸の物理化学的特性指標について、バイオインフォマティクス的手法によりSCN1Aミスセンス変異からの表現型予測モデルを構築した。その結果、ミスセンス変異において、置換されるアミノ酸の物理化学的性質変化の大きさが有意に表現型との相関にかかわっていることを示した。加えて、確率モデルの一種であるサポートベクターマシンにより、複数の指標差および変異の局在などを組み合わせた表現型予測モデルを構築したところ、個々の指標差による分類精度よりも、より高い分類精度で予測可能であった。将来的には、新規変異に対しても、その変異が表現型に及ぼす影響をある程度推測することにより、臨床的には予後予測につながっていくことが期待される。
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