冠血管新生におけるp300/GATA4転写経路と新規GATA4結合分子の機能解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22890153
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 刀坂 泰史 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (00583973)
• キーワード: 血管新生 / 心肥大 / p300 / GATA4 / GATA4結合分子

研究概要

心肥大の過程において心筋細胞内ではp300/GATA4転写経路の活性化が起こり、転写反応が起こっている。本研究ではp300/GATA4転写経路の分子機構解析と血管新生因子の発現調節の役割を解明することを目的とした。これまでに新規GATA4結合タンパク質の同定に成功しており、その役割について検討を行った結果、アルギニンメチル化酵素PRMT5及びNCoR/SMRT複合体構成因子TBL1はp300/GATA4誘導性の転写反応に対して抑制的に働いていることを明らかにした。さらにPRMT5による抑制機構の一端としてメチル化酵素反応を介したp300のメチル化が関与していることを示唆している。またTBL1についてはNCoR/SMRT複合体に含まれるヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC3)をGATA4複合体にリクルートすることを明らかにし、このリクルートにより、GATA4転写反応を抑制することが考えられた。以上の結果は、様々な国内及び国際学会にて発表した。これらの結果から、心肥大および心不全発症におけるGATA4の新規制御メカニズムであり、難治性疾患である心不全の分子機構の解明さらには治療薬やバイオマーカー開発への応用が期待できる大変に意義深い知見であると言える。p300/GATA4経路の血管新生因子の転写反応への寄与と分子機構については、現在までの研究結果からいまだ明らかにできていないが、同様の制御機構が働いている可能性が高いと考えている。新規GATA4結合分子によるp300/GATA4転写経路制御機構が解明され、心肥大・心不全発症さらには血管新生への寄与を明らかできれば、GATA4を中心とした転写反応のコントロールが可能となりうる治療標的分子の同定、治療薬の開発につながり虚血性心疾患などの疾患への応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] A novel drug delivery system of oral curcumin markedly improves efficacy of treatment for heart failure after myocardial infarction in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa Y, Wada H, Suzuki H, Sasaki H, Imaizumi A, Fukuda H, Hashimoto T, Katanasaka Y, Shimatsu A, Kimura T, Kakeya H, Fujita M, Hasegawa K, Morimoto T
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull.2012;35(2):139-44 巻: 35 ページ: 139-44
  • DOI: JST.JSTAGE/bpb/35.139[pii]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innovative preparation of curcumin for improved oral bioavailability (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Sunagawa Y, Takahashi K, Imaizumi A, Fukuda H, Hashimoto T, Wada H, Katanasaka Y, Kakeya H, Fujita M, Hasegawa K, Morimoto T
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 34(5) ページ: 660-665
  • DOI: DOI:JST.JSTAGE/bpb/34.660[pii]
• [雑誌論文] Efficacy of RAD001 (everolimus) against advanced gastric cancer with peritoneal dissemination (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi F, Kodera Y, Katanasaka Y, Yanagihara K, Tamura T, Koizumi F
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 29 ページ: 1198-205
  • DOI: 10.1007/s10637-010-9464-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A natural p300-specific histone acetyltransferase inhibitor, curcumin, in addition to angiotensin-converting enzyme inhibitor, exerts beneficial effects on left ventricular systolic function after myocardial infarction in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa, Y, Morimoto, T, Wada, H, Takaya, T, Katanasaka, Y, Kawamura, T, Yanagi, S, Marui, A, Sakata, R, Shimatsu, A, Kimura, T, Kakeya, H, Fujita, M, Hasegawa, K
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 2151-9
  • DOI: JST.JSTAGE/circj/CJ-10-1072[pii]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sunitinib inhibits lymphatic endothelial cell functions and lymph node metastasis in a breast cancer model through inhibition of vascular endothelial growth fact or receptor 3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodera Y, Katanasaka Y, Kitamura Y, Tsuda H, Nishio K, Tamura T, Koizumi F
  • 雑誌名: Breast Cancer Res 巻: 13 ページ: R66
  • DOI: bcr2903[pii]10.1186/bcr2903
  • 査読あり
• [学会発表] NCoR/SMRT複合体によるp300/GATA4転写経路抑制機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 刀坂泰史
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Protein Arginine Methyltransferase 5 and Methylosome 50 suppresses hyperrophic responses in cardiomyopcytes by inhibition of p300/GATA4 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasufumi Katanasaka
  • 学会等名: American Heart Association Scientific sessions 2011
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Protein Arginine Methyltransferase 5 suppresses hypertrophic gene transcription in rat cardiomyocytes through the inhibition of p300/GATA4 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasufumi Katanasaka
  • 学会等名: The 7^<th> China-Japan Cardiovascular Forum
  • 発表場所: 北京,中国
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Protein arginine methyltransferase 5 and methylosome 50 are novel component of p300/GATA4 complex involved in hypertrophic responses in cardiac myocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasufumi Katanasaka
  • 学会等名: American Heart Association BCVS 2011
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2011-07-21
• [学会発表] アルギニンメチルトランスフェラーゼPRMT5による心筋細胞肥大反応の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 刀坂泰史
  • 学会等名: 第57回日本薬学会東海支部総会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-07-09