軟骨変性疾患におけるモノカルボン酸トランスポーターの役割の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22890181
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 吉村 健太郎 昭和大学, 歯学部, ポストドクター (10585699)
• キーワード: 軟骨変性疾患 / MCT-1 / IL-1β / 活性酸素種 / NOX-2

研究概要

変形性関節症(OA)や関節リウマチ(RA)は軟骨変性が起こる代表的な疾患である。これらの軟骨変性疾患では、インターロイキン-1(IL-1)や腫瘍壊死因子-α(TNF-α)等の炎症性サイトカインがタンパク分解酵素の活性化や活性酸素種(ROS)の産生を介して軟骨の変性を進行させると考えられている。我々は、マウス軟骨細胞をIL-1βで刺激し細胞死を誘導するin vitro軟骨変性疾患モデルにおいて、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)および食細胞型NADPH-oxidase(NOX-2)の発現が上昇し、また、その際に乳酸産生が亢進することを明らかにした。そこで、乳酸輸送担体であるモノカルボン酸トランスポーター(MCT)を阻害したところ、IL-1βによる軟骨細胞死は強く抑制されることを見出した。我々はMCTサブタイプの中で乳酸の輸送に関与しマウス軟骨細胞に安定して発現するMCT-1に着目し、siRNAを用いてその遺伝子発現を抑制した結果、IL-1βによる細胞死とNOX-2の発現は強く抑制された。NOX-2 siRNAの導入でも細胞死は抑制されたため、MCT-1はNOX-2発現を介して軟骨細胞死に関与すると考えられた。Nox-2遺伝子発現を制御する転写因子としてNF-κBが報告されているため、マウス軟骨細胞におけるIL-1β刺激後のNF-κBの活性化について解析した結果、マウス軟骨細胞においてはIL-1β刺激と刺激48時間後にNF-κBの活性化が起こることを見出した。NF-κBの活性化を引き起こす細胞内Ros産生を測定したところMCT-1 siRNAを導入した細胞ではIL-1β刺激によるROS産生が抑制されていたため、MCT-1はIL-1β刺激によるROS産生とNF-κBの活性化を介して細胞死に関与すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of POEM, a positive regulator of osteoblast differentiation, is suppressed by TNF-α (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Yamada A, Suzuki D, Aizawa R, Miyazono A, Miyamoto Y, Suzawa T, Takami M, Yoshimura K, Morimura N, Yamamoto M, Kamijo R
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 410 ページ: 766-770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monocarboxylate transporter-1 is required for cell death in mouse chondrocytic ATDC5 cells exposed to interleukin-1β via late-phase activation of nuclear factor-κB and expression of phagocyte-type NADPH-oxidase (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 14744-14752
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.221259
  • 査読あり
• [学会発表] Enhancement of inflammatory osteoclastgenesis by lysine-specific gingipain (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, et al
  • 学会等名: IOF Regionals-2nd Asia-Pacific Osteoporosis and Bone Meeting and the Australian and New Zealand Bone and Mineral Society (ANZBMS) Annual Scientific Meeting with the Japanese Society for Bone and Mineral Society (JSBMR)
  • 発表場所: Gold Coast, Australia
  • 年月日: 20110904-20110908
• [学会発表] Monocarboxylate transporter-1は骨芽細胞分化を正に制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉村健太郎, 他
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-30
• [学会発表] リシン特異的ジンジパインによる炎症性骨破壊促進機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋山智人, 他
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-30
• [学会発表] Dual effect of lysine-specific gingipain on inflammatory osteoclastgenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, et al
  • 学会等名: The Joint International Meeting Sponsored by The Japanese Society for Interferon and Cytekine Research, The Japanese Society for Macrophage Molecullar and Cell Biology, Cytokine/Chemokine, Immunity, and Disease
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 20110525-20110527
• [学会発表] Monocarboxylate transporter-1 is requiredfor cell death in mouse chondrocyte-like ATDC5 cells exposed to interleukin-1β via late-phase activation of NF-κB and expression of phagocyte-type NADPH-oxidase (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, et al
  • 学会等名: The Joint International Meeting Sponsored by The Japanese Society for Interferon and Cytekine Research, The Japanese Society for Macrophage Molecullar and Cell Biology, Cytokine/Chemokine, Immunity, and Disease
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 20110525-20110527
• [学会発表] TNF-αは細胞接着分子POEMの発現を抑制し、骨芽細胞分化を制御している (2011)
  • 著者名/発表者名: 塚崎雅之, 他
  • 学会等名: 第31回昭和歯学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-07-02
• [備考]
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~oralbio/