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ホスホジエステラーゼ(PDE)は、ドーパミンD1受容体シグナルの制御に重要である。前頭前皮質におけるD1受容体シグナルの減弱は統合失調症の認知機能障害に関連し、PDE阻害薬はD1受容体シグナルを増強することから、統合失調症治療効果が期待される。本研究では、PDE作用を精査し、統合失調症の治療標的として最適なPDEサブタイプの検討を行った。また、ドーパミンシグナルの作用発現に不可欠なタンパク質DARPP-32と、各PDEサブタイプとの相互作用を解明するため、マウスの前頭前皮質を用い、PDEで調節される、D1受容体シグナルを中心とした細胞内シグナル伝達の解析、PDEサブタイプ発現パターンの解明を行った。さらに、PDE阻害薬の認知機能障害に対する治療効果の検討(行動薬理学的解析)を行った。各種PDE阻害薬を用い、プロテインキナーゼA(PKA)シグナルの解析を行ったところ、マウス前頭前皮質において、PDE4阻害薬により、DARPP-32のPKAサイトであるThr34残基のリン酸化が増強された。免疫組織化学的解析により、マウス前頭前皮質でのPDE4の発現が確認されたことから、大脳皮質では主にPDE4が機能し、PKAシグナルを調節していることが明らかとなった。さらに、前頭前皮質におけるD1受容体シグナルもPDE阻害薬により増強されたことから、PDE4阻害薬の認知機能障害治療薬としての可能性が示唆される。現在、行動薬理学的解析により、PDE4阻害薬が認知機能障害に及ぼす影響を検討している。
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