脳老化・神経変性の連続性・非連続性の分子計算論的解明と予防医療への応用

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H00464
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 神経変性 / 老化 / シミュレーション / シングルセル解析 / AI / digital twin / デジタルツイン

研究実績の概要

加齢は神経変性疾患の最大のリスクファクターである。一方、神経変性疾患は脳老化の原因の多くを占めると考えられる。しかし、数限りない傍証の蓄積にも関わらず、脳老化と神経変性の本質的関係は分子レベルで直接説明できていない。脳老化と神経変性の相互関係理解には、増殖細胞からなる臓器とは異なるコンセプトの創出が必須である。本研究では、老化に伴う神経細胞と変性疾患の細胞細胞の分子的共通性をシングルセルレベルの遺伝子発現情報から理解し、加速度的な神経変性進行の分子基盤がDAMP/SASPによる細胞死拡散であることを証明し、これらを基盤に、細胞内外シグナル変化を可変パラメータとして用いて、AIを駆使したシミュレーションから、理論値・実測値マッチングの最大化を達
成し、脳老化と神経変性の連続性と非連続性を理解し、予防医療の開発につなげる。
この目的のため本研究では、老化と神経変性の関係について、ニューロン、グリア細胞の時間軸に沿ったシングルセルレベルの分子網羅情報に、細胞間コミュニケーション情報を統合して、統合的動的分子ネットワーク解析を行う。これにより、分子ネットワーク時間軸ダイナミズムを記述し、そこから抽出した老化・変性のコアネットワークを相互比較することで、老化・変性の関係性を直接的に理解しようとするものである。さらに、得られた正常老化シミュレーションモデル、変性（AD, FTLD）シミュレーションモデルを元に、AIに深層学習を行わせて、脳老化・脳変性のdigital　twinを創出する。
本年度は、正常老化マウスならびに変性疾患モデルマウスからサンプリングを行った。特に、小脳失調モデルマウスからのサンプルのシングルセルRNA-seqが進んでいる。これらのサンプルから得た遺伝子発現情報を元に、次年度のシングルセル発現解析を進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

正常老化、アルツハイマー病(AD)、前頭側頭葉変性症(FTLD)あるいは脊髄小脳失調症(SCA1)のモデルマウス、およびそれぞれのバックグランドであるB6/SJL, APP-KI, PGRN-KIマウス, ATxn1-KIマウスのマウス大脳皮質および小脳皮質のサンプリングを行った。このうち、小脳サンプルからシングルセル解析を行い、遺伝子発現情報を取得した。また、デジタルツインとなるシミュレーションモデル開発の第１段階として、遺伝子発現情報を時間軸に沿って解析するために、Induction Method-based Analysis for Dynamic molecular networks　(iMAD)を開発した。iMADは分子ネットワークの時間軸に伴う変化を、分子同士の因果関係で示すものである。この方法論を、小脳変性のダイナミックネットワーク変化を対象に実践した研究の論文を作成して本年度末に投稿した。

今後の研究の推進方策

本年度に取得した、正常老化、アルツハイマー病(AD)、前頭側頭葉変性症(FTLD)あるいは脊髄小脳失調症(SCA1)のモデルマウス、およびそれぞれのバックグランドであるB6/SJL, APP-KI, PGRN-KIマウス, ATxn1-KIマウスのマウス大脳皮質および小脳皮質のサンプルを元に、引き続き、scRNA-seqなどのシングルセル網羅的発現情報解析を進める。また、iMADの方法論について、研究論文を公表する。

備考

1.2023/1/7世界脳週間イベントにて招待講演「認知症を科学する」
2.2022/6/24東京医科歯科大学難治疾患研究所市民公開講座にて招待講演「認知症と脳の炎症」

研究成果

• [雑誌論文] Analyzing schizophrenia-related phenotypes in mice caused by autoantibodies against NRXN1α in schizophrenia (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiwaku Hiroki, Katayama Shingo, Gao Mengxuan, Kondo Kanoh, Nakano Yuri, Motokawa Yukiko, Toyoda Saori, Yoshida Fuyuko, Hori Hiroaki, Kubota Tetsuo, Ishikawa Kinya, Kunugi Hiroshi, Ikegaya Yuji, Okazawa Hitoshi, Takahashi Hidehiko
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 111 ページ: 32～45
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2023.03.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PQBP5/NOL10 maintains and anchors the nucleolus under physiological and osmotic stress conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Xiaocen Jin, Hikari Tanaka, Meihua Jin, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Maiko Inotsume, Huang Yong, Kenichi Umeda, Noriyuki Kodera,Toshio Ando, Hitoshi Okazawa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 9～9
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35602-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3塩基リピート病1(Huntington’ｓDisease) (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均, 藤田 慶大
  • 雑誌名: メディカル・サイエンス・ダイジェスト 巻: 48 ページ: 3～5
• [雑誌論文] 脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2020，各論I（方法論別) (2022)
  • 著者名/発表者名: 望月秀樹,青木正志,池中建介,井上治久,岩坪威,宇川義一,岡澤均,小野賢二郎,小野寺理,北川一夫,齊藤祐子,下畑享良,髙橋良輔,戸田達史,中原仁,松本理器,水澤英洋,三井純,村山繁雄,勝野雅央,日本神経学会将来構想委員会,青木吉嗣,石浦浩之,和泉唯信,小池春樹,島田斉,髙橋祐二,徳田隆彦,中嶋秀人,波田野琢,三澤園子,渡辺宏久
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 62 ページ: 429～442
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2020，各論II（疾患群別) (2022)
  • 著者名/発表者名: 望月秀樹,青木正志,池中建介,井上治久,岩坪威,宇川義一,岡澤均,小野賢二郎,小野寺理,北川一夫,齊藤祐子,下畑享良,髙橋良輔,戸田達史,中原仁,松本理器,水澤英洋,三井純,村山繁雄,勝野雅央,日本神経学会将来構想委員会,青木吉嗣,石浦浩之,和泉唯信,小池春樹,島田斉,髙橋祐二,徳田隆彦,中嶋秀人,波田野琢,三澤園子,渡辺宏久
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 62 ページ: 443～457
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 加齢, 変性疾患とDNA損傷修復不全 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 33 ページ: 603～617
• [雑誌論文] PQBP1: The Key to Intellectual Disability, Neurodegenerative Diseases, and Innate Immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikari Tanaka, Hitoshi Okazawa
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 6227～6227
  • DOI: 10.3390/ijms23116227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibodies against NCAM1 from patients with schizophrenia cause schizophrenia-related behavior and changes in synapses in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Shiwaku, Shingo Katayama, Kanoh Kondo, Yuri Nakano, Hikari Tanaka, Yuki Yoshioka, Kyota Fujita, Haruna Tamaki, Hironao Takebayashi, Omi Terasaki, Yukihiro Nagase, Teruyoshi Nagase, Tetsuo Kubota, Kinya Ishikawa, Hitoshi Okazawa, Hidehiko Takahashi
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 3 ページ: 100597～100597
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100597
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PQBP5/NOL10 maintains and anchors the nucleolus under physiological and osmotic stress conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Xiaocen Jin, Hikari Tanaka, Meihua Jin, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Maiko Inotsume, Huang Yong, Kenichi Umeda, Noriyuki Kodera, Toshio Ando, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: The 15th CBIR Symposium Inspiring the Next Generation
• [学会発表] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology(JSI2022)
  • 招待講演
• [学会発表] 脳炎症における知的障害原因遺伝子PQBP1の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 ひかり, 金 美花, 塩飽 裕紀, 吉岡 優希, 金 暁岑, 近藤 和, 藤田 慶大, 本間 秀典, 岡澤 均
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 動的分子ネットワーク解析法に基づくAD-FTLD間の共通病態ネットワーク予測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本間秀典, 金 美花, 金 暁岑, 藤田 慶大, 田中 ひかり, 田川 一彦, 岡澤 均
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] HMGB1 signaling phosphorylates Ku70 and impairs DNA damage repair in Alzheimer’s disease pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikari Tanaka, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Kazuhiko Tagawa, Xiaocen Jin, Meihua Jin, Yuki Yoshioka, Sumire Takayama, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Meihua Jin, Hiroki Shiwaku, Hikari Tanaka, Yuki Yoshioka, Xiaocen Jin, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] Effect of YAP-dependent necrosis in the ultra early stage on Alzheimer's disease pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikari Tanaka, Hidenori Homma, Kyota Fujita, Kanoh Kondo, Xiaocen Jin, Meihua Jin, Yuki Yoshioka, Sumire Takayama, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] DNA damage in embryonic neural stem cell determines FTLDs' fate via early-stage neuronal necrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kyota Fujita, Hidenori Homma, Hikari Tanaka, Meihua Jin, Xiaocen Jin, Yong Huang, Yuki Yoshioka, Kanoh Kondo, Hiroki Shiwaku, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Huntington病の臨床試験の現状と展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [備考] 核小体の構造形成の仕組みを解明
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230104-1/
• [備考] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://www.eurekalert.org/news-releases/976431
• [備考] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://phys.org/news/2023-01-mind-qs-polyq-binding-protein-scaffolds.html
• [備考] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://bioengineer.org/mind-your-qs-polyq-binding-protein-5-scaffolds-the-nucleolus/
• [備考] 生命維持に必須の核小体 PQBP5の働きで形成 細胞の本質的理解へ前進
  • URL: https://sci-news.co.jp/topics/7366/