TDP-43病理形成・分解機序に着目した筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と制御

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H00467
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
• 研究分担者: 岡田 洋平 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 教授 (30383714)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2027-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43

研究実績の概要

本研究では以下の3つの研究計画を実施した。
1）TDP-43病理形成メカニズムの解明とTDP病理を再現する新規ALSモデル動物の開発：ALS死後脳解析によりTDP-43の多量体化の低下，つまり単量体化の亢進が孤発性ALSの脳・脊髄組織で認められることや，そのTDP-43病理形成における分子メカニズム、さらに各種ストレスによって単量体化が促進することを明らかにして、これらの成果を論文発表できた。TDP-43病理を再現する新規モデルマウスを繁殖し、各種Creマウスとの交配により、変異TDP-43が脊髄組織に発現することを確認し、予備的な組織解析データを取得するとともに、加齢依存性の表現形を解析するため、観察を続けている。
2）オリゴデンドロサイトに着目したALSにおける「非自律性」神経変性機序の解明：
代表者は，オリゴデンドロサイト特異的にTDP-43を発現するマウス脊髄から単離したオリゴデンドロサイトにおいてRNAシーケンスにより網羅的遺伝子発現解析を行った。その結果、脂質代謝や髄鞘関連の遺伝子の多くに発現異常を認めた。また、加齢により、大脳白質の髄鞘の異常や脊髄前角にグリオーシスを認めることが判明した。
3）TBK1による新たなTDP-43分解機構の同定と異常タンパク質分解を標的とした疾患修飾療法開発：今年度は、ALSの脳・脊髄組織におけるALS原因遺伝子産物であるTBK1活性の低下を見出した。さらに、小胞体・ミトコンドリア接触領域（MAM）の破綻がTBK1の活性低下を引き起こして、運動神経細胞のタンパク質ストレス応答異常を引き起こすことを解明した。以上の研究成果を論文発表した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究成果を2報のハイインパクト雑誌に報告できた。また、モデル動物の解析が順調に進捗している。

今後の研究の推進方策

モデル動物の解析は時間を要することが想定されるため、計画的に繁殖や解析を行うように留意する。

研究成果

• [国際共同研究] King's College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King's College London
• [雑誌論文] Genetic background variation impacts microglial heterogeneity and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis model mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Komine Okiru、Ohnuma Syuhei、Hinohara Kunihiko、Hara Yuichiro、Shimada Mayuko、Akashi Tomohiro、Watanabe Seiji、Sobue Akira、Kawade Noe、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 ページ: 108872～108872
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.108872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Oiwa Kotaro、Watanabe Seiji、Onodera Kazunari、Iguchi Yohei、Kinoshita Yukako、Komine Okiru、Sobue Akira、Okada Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 ページ: eadf6895
  • DOI: 10.1126/sciadv.adf6895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondria-associated membrane collapse impairs TBK1-mediated proteostatic stress response in ALS (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Seiji、Murata Yuri、Oka Yasuyoshi、Oiwa Kotaro、Horiuchi Mai、Iguchi Yohei、Komine Okiru、Sobue Akira、Katsuno Masahisa、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 ページ: e2315347120
  • DOI: 10.1073/pnas.2315347120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrinsic structural vulnerability in the hydrophobic core induces species-specific aggregation of canine SOD1 with degenerative myelopathy?linked E40K mutation (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Kei、Watanabe Seiji、Akutsu Masato、Muraki Norifumi、Kamishina Hiroaki、Furukawa Yoshiaki、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 ページ: 104798～104798
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Molecular Basis of TDP-43 pathology in neurodegenerative disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Oiwa K , Yamanaka K
  • 学会等名: Japan-UK Neuroscience symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ALSにおけるTDP-43病理形成の分子基盤 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会シンポジウム講演
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク質ストレス応答における小胞体・ミトコンドリア接触部の新たな役割. (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾、山中宏二
  • 学会等名: 第64回日本神経病理学会総会学術研究会第66回日本神経化学会大会合同大会
  • 招待講演
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるTDP-43病理形成の分子基盤と疾患修飾療法への展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 第42回日本認知症学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Sigma 1 receptor, an ALS16-causative gene product, prevents mitochondrial fragmentation via ATAD3A in ALS. (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Horiuchi M, Yamanaka K.
  • 学会等名: 34th International Symposium on ALS/MND.
  • 国際学会
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所 ホームページ
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html
• [備考] 病態神経科学分野 研究室ホームページ
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html