オルガノイドデザインによる臓器創出と移植による全身制御

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H00472
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127)
• 研究分担者: 油井 史郎 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 准教授 (00383886) ; 伊藤 剛 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特任助教 (20733900)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2027-03-31
• キーワード: ArtDo

研究実績の概要

本課題は、申請者が従来取り組んできた炎症性腸疾患の難治性潰瘍を腸上皮幹細胞オルガノイドで被覆し、その完全な治癒を目指す細胞治療を推進する研究を基に、腸から樹立したオルガノイドを自在にデザインし、肝不全・糖尿病などの全身的代謝疾患の治療・予防に有効な新しいデザイン化オルガノイド『ArtDO』(Artificial Designed Organoids)を開発し、それを腸へ移植することで異所性の機能性臓器の個体内での創出を目指すArtDO構想を推進し、全身性代謝異常やホルモンネトワーク異常の是正による代謝疾患の新しい治療措置の樹立を目指す課題である。
研究2年度に当たる2023年度には、腸から樹立したオルガノイドを、肝細胞と親和性の高い吸収上皮系の細胞に誘導するさらに効率の良い方法を確立した。同時に、吸収上皮細胞から肝細胞への誘導に関して、これをブロックする腸上皮特異的な転写因子の存在も明らかにし、これの人工的な操作方法を検証した。また現在、膵内分泌ホルモンであるインスリン分泌機構に着目し、インスリン分泌を制御する責任遺伝子の同定に引き続き取り組んでいる。ArtDO-Pancreasにおいては、手術検体、EUS-FNA検体から膵GEP-NENオルガノイドを樹立し、他疾患も合わせて幅広く膵臓オルガノイドバンクを予定通
り継続して樹立している。同時にRNAの採取を行いRNAーseqを行う準備も行っている。インスリノーマ由来オルガノイドはインスリンを分泌することをより多くの症例で確認済みである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腸上皮細胞を肝細胞に誘導するArtDO-liverにおいても、腸上皮細胞を膵島b細胞へ誘導するArtDO-Pancreasにおいても、研究計画に記載した通りに実験が進捗しており、概ね計画通りに進行している。

今後の研究の推進方策

ArtDO-liverにおいては、2023年度に行なった肝細胞への成熟を阻害する、腸らしさを頑強に維持する転写因子を阻害する方法を、より効率よく進めていくとともに、細胞の機能解析をin vitroで行う。具体的には、CYP3A4アッセイ、ELISAによる培養液中のアルブミン濃度測定、蛍光標識化コレステロールを用いた脂質蓄積能の評価などを行い、デザインした肝型オルガノイドの特性を評価する。ArtDO-Pancreasにおいては、RNAシーケンスなどの手法で同定しつつある候補遺伝子群の検証について、GEP-NENオルガノイド、培養細胞を用いた機能的解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Discovery of Non-Genomic Drivers of YAP Signaling Modulating the Cell Plasticity in CRC Tumor Lines. (2024)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara N, Kano Y, Yoneyama Y, Kobayashi S, Watanabe S, Kirino S, Velez-Brabo FD, HongY, Ostapiuk A, Lutsik P, Onishi I, Yamauchi S, Hiraguri Y, Ito G, Kinugasa Y, Ohashi K, Watanabe M, Okamoto R, Tejpar S, Yui S
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109247
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Real-World Safety and Efficacy of Biosimilar CT-P13 in Patients with Immune-Mediated Inflammatory Diseaes: Integrated Analysis of Three Japanese Prospective Observational Studies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Nishikawa K, Yamada F, Morita A, Ohtsuki M, Suzuki Y, Watanabe M, Yamanaka H, HIbi T
  • 雑誌名: Drug Saf. 巻: 46 ページ: 991-1005
  • DOI: 10.1007/s40264-023-01340-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apelin expression is downregulated in T cells in a murine model of chronic colitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Kojima Y, Hosoya A, Suzuki M, Watabe T, Inoue T, Tsugawa N, Asakawa T, Yonemoto Y, Onizawa M, Nemoto Y, Oshima S, Shimonaka M, Kuba K, Ishida J, Fukamizu A, Penninger JM, Watanabe M, Okamoto R, Nagaishi T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 647 ページ: 72-79
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.068
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Costs of Inflammatory Bowel Diseases in High-Income Settings. (2023)
  • 著者名/発表者名: Burisch Johan, Zhao Mirabella, Greenberg Dan, Melberg Hans O, Watanabe Mamoru, Munkholm Pia et al
  • 雑誌名: Lancet Gastroenterol Hepatol. 巻: 8 ページ: 458-492
  • DOI: 10.1016/S2468-1253(23)00003-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Organoids transplantation as a new modality to design epithelial signature to create a membrane-protective sulfomucin-enriched segment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Ogasawara N, Kobayashi S, Kirino S, Inoue M, Hiraguri Y, Nagata S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Nemoto Y, Tsuchiya K, Okamoto R, Watanabe M, Yui S
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 58 ページ: 379-393
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01959-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Leucine-Rich α2 Glycoprotein: A Novel Biomarker For Transmural Inflammation in Crohn’s Disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takenaka K, Kitazume Y, Kawamoto A, Fujii T, Udagawa Y, Watanabe R, Shimizu H, Hibiya S, Nagahori M, Ohtsuka K, Sato H, Hirakawa A, Watanabe M, Okamoto R
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 巻: 118 ページ: 1028-1035
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000002127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmural remission characterized by high biologic concentrations demonstrates better prognosis in Crohn’s disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takenaka K, Kawamoto A, Kitazume Y, Fujii T, Udagawa Y, Shimizu H, Hibiya S, Nagahori M, Ohtsuka K, Watanabe M, Okamoto R
  • 雑誌名: J Crohns Colitis. 巻: 17 ページ: 855-862
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac185
  • 査読あり
• [学会発表] APL DOWNREGULATION IN T CELLS IN THE SETTING OF CHRONIC COLITIS. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mone Fushimi, Tadahiko Inoue, Daiki Yamada, Taro Watabe, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Takashi Nagaish
  • 学会等名: UEGW2023
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of gene expression to elucidate the pathogenesis of pancreatic solid pseudopapillary neoplasm. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiromune Katsuda, Go Ito, Yui Hiraguri, Tomohiro Muto, Shun Ishido, Masanori Kobayashi, Hironari Yamashita, Akira Ito, Hiroaki Ono, Atsushi Kudo, Mamoru Watanabe, Minoru Tanabe, Ryuichi Okamoto
  • 学会等名: UEGW2023
  • 国際学会
• [学会発表] Fetal-like reprogramming is the key to understand the heterogeneity of colorectal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiro Yui
  • 学会等名: The 41st Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] ECM-niche dependent plasticity controls the acquisition of invasive phenotype in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Ogasawara, Yoshihito Kano, Sakurako Kobayashi, Satoshi Watanabe, Sakura Kirino, Iichiroh Onishi, Shinichi Yamauchi, Yui Hiraguri, Go Ito, Mamoru Watanabe, Yusuke Kinugasa, Kenichi Ohashi, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui
  • 学会等名: 第82回日本癌学会
• [学会発表] Delineation of the role of the Autophagy protein Atg16L1 for epithelial proliferation and cell death via type1 interferon (2023)
  • 著者名/発表者名: Go Ito, Mishra N, Rosenstiel P, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: GI research academy
• [学会発表] Unveiling the gene network behind cell plasticity provides a novel insight into the therapeutic approach for human colorectal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Ogasawara, Yoshihito Kano, Sakurako Kobayashi, Satoshi Watanabe, Sakura Kirino, Iichiroh Onishi, Shinichi Yamauchi, Yui Hiraguri, Go Ito, Mamoru Watanabe, Yusuke Kinugasa, Kenichi Ohashi, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui
  • 学会等名: Keystone Symposia, The resident tumor microenvironment
  • 国際学会