悪性脳腫瘍の根治を可能にする革新的治療ウイルスの基礎開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H00483
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤堂 具紀 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80272566)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 悪性脳腫瘍 / ウイルス療法 / 膠芽腫 / がん幹細胞 / 抗腫瘍免疫

研究実績の概要

単純ヘルペスウイルスＩ型(HSV-1)のゲノムを遺伝子工学的に改変して、がん細胞で選択的に複製するがん治療用HSV-1を作製できる。研究代表者らは治療域の広い第三世代がん治療用HSV-1（G47Δ）を開発し、世界に先駆けた臨床開発を展開した。2018年には膠芽腫の第Ⅱ相医師主導治験の中間解析で高い治療効果が示されて有効中止となり、2021年6月に世界で初めて悪性神経膠腫を適応症とした国産ウイルス療法製品が承認された。本研究は臨床実績を踏まえ、悪性脳腫瘍の根治を可能にする革新的ウイルス療法の開発研究を行う。３つのアプローチを柱に開発を進めている。BACプラズミドを活用した独自の遺伝子組換えHSV-1作製システムを応用して、G47Δを基本骨格とし、悪性脳腫瘍の治療に応用可能な新規の腫瘍治療用ウイルスを複数作製した。膠芽腫由来がん幹細胞を用いた担がんモデル等で有効性の評価を進めている。世界でウイルス療法の開発が進む中、我々の技術が、悪性脳腫瘍に対する有効性・安全性において抜群に優れていることが治験の結果で明らかになった。技術を更に発展させ、悪性脳腫瘍の根治を可能にする日本独自の、革新的かつ実用的なウイルス療法の基礎開発研究を推進している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、世界で初めて悪性脳腫瘍に対するウイルス療法薬の製造販売承認を実現した臨床実績を踏まえ、悪性脳腫瘍の根治を可能にする革新的ウイルス療法の開発研究を行う。３つのアプローチを柱に開発を進めている。BACプラズミドを活用した独自の遺伝子組換えHSV-1作製システムを応用して、G47Δを基本骨格とし、悪性脳腫瘍の治療に応用可能な新規の腫瘍治療用ウイルスを複数作製した。膠芽腫由来がん幹細胞を用いた担がんモデル等で有効性の評価を進めており、研究は順調に進展している。

今後の研究の推進方策

世界で初めて悪性脳腫瘍に対するウイルス療法薬の製造販売承認を実現した臨床実績を踏まえ、悪性脳腫瘍の根治を可能にする革新的ウイルス療法の開発研究を行う。３つのアプローチを柱にした開発を継続する。BACプラズミドを活用した独自の遺伝子組換えHSV-1作製システムを応用して、G47Δを基本骨格とし、悪性脳腫瘍の治療に応用可能な新規の腫瘍治療用ウイルスを開発する。膠芽腫由来がん幹細胞を用いた担がんモデル等で有効性の評価を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Fusion peptide is superior to co-expressing subunits for arming oncolytic herpes virus with interleukin 12. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Sato YT, Hou J, Iwai M, Todo T
  • 雑誌名: Commun Med 巻: 3 ページ: 40
  • DOI: 10.1038/s43856-023-00270-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] MEK5-ERK5 axis promotes self-renewal and tumorigenicity of glioma stem cells via the STAT3 pathway. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa K, Lyu J, Suzuki A, Horie T, Kubo T, Tomizawa A, Osumi R, Iwahashi S, Tokumura K, Murata M, Kobayashi M, Todo T, Hirao A, Hinoi E
  • 雑誌名: Cancer Res Commun 巻: 3 ページ: 148-159
  • DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0243
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I/II study of triple-mutated oncolytic herpes virus G47Δ in patients with progressive glioblastoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Ino Y, Ohtsu H, Shibahara J, Tanaka M
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 4119
  • DOI: 10.1038/s41467-022-31262-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intratumoral oncolytic herpes virus G47Δ in residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial. (2022)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Ito H, Ino Y, Ohtsu H, Ota Y, Shibahara J, Tanaka M
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 28 ページ: 1630-1639
  • DOI: 10.1038/s41591-022-01897-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of a third-generation oncolytic herpes simplex virus in refractory soft tissue sarcoma xenograft models. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatta M, Kaibori M, Matsushima H, Yoshida T, Okumura T, Yoshii K, Todo T, Sekimoto M
  • 雑誌名: Mol Ther Oncolytics 巻: 25 ページ: 225-235
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.04.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of cancer-specific anti-podoplanin CAR-T cells and oncolytic herpes virus G47Δ combination therapy against glioblastoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Chalise L, Kato A, Ohno M, Maeda S, Yamamichi A, Kuramitsu S, Shiina S, Takahashi H, Ozone S, Yamaguchi J, Kato Y, Rockenbach Y, Natsume A, Todo T
  • 雑誌名: Mol Ther Oncolytics 巻: 26 ページ: 265-274
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.07.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] 新しいがん治療法 5) がん治療用遺伝子組換えウイルス (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤博崇、藤堂具紀
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 29 ページ: 557-562
• [雑誌論文] Therapeutic advantage of targeting lysosomal membrane integrity supported by lysophagy in malignant glioma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Jing Y, Kobayashi M, Vu H, Kasahara A, Chen X, Pham L, Kurayoshi K, Tadokoro Y, Ueno M, Todo T, Nakada M, Hirao A
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 113 ページ: 2716-2726
  • DOI: 10.1111/cas.15451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overcoming resistance of stroma-rich pancreatic cancer with focal adhesion kinase inhibitor combined with G47Δ and immune checkpoint inhibitors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Tateishi R, Iwai M, Tanaka M, Ijichi H, Sano M, Koike K, Todo T
  • 雑誌名: Mol Ther Oncolytics 巻: 28 ページ: 31-43
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.12.001
  • 査読あり
• [学会発表] “Emerging Clinical and Pre-Clinical Approaches to Oncolytics” (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: ASCGT2022 Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん治療用ヘルペスウイルスG47Δと機能付加型の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第43回日本炎症・再生医学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子組換えヘルペスウイルスを用いたウイルス療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会 第7回年会
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性神経膠腫治療の未来予想図 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会 第81回学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] SSP 基礎講座：ウイルス療法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会 第7回サバイバー・科学者プログラム
  • 招待講演
• [学会発表] ウイルスでがんを治す (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第40回日本癌学会 市民公開講座
  • 招待講演
• [学会発表] ウイルスによる脳腫瘍制御を目指して (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第27回日本脳腫瘍の外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] “Clinical development of oncolytic herpes virus in Japan” (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 14th International Oncolytic Virotherapy Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝子組換えウイルスを用いたがん治療への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第43回日本臨床薬理学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性神経膠腫のウイルス療法 Oncolytic virus therapy of malignant glioma (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第40回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] アカデミア発の創薬トランスレーショナルリサーチの実例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 日本神経学会 産官学創薬スクール
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性神経膠腫に対するウイルス療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第22回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] “Development and Approval of Oncolytic Herpes Virus G47Δ Malignant Glioma in Japan” (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: International Conference on Brain Tumor Research and Therapy 2023
  • 国際学会 / 招待講演