真の標的遺伝子の特定によるAire機能の全貌解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H02892
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60221595)
• 研究分担者: 森本 純子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (20451396) ; 松本 穣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (30836250) ; 宮澤 龍一郎 徳島大学, 先端酵素学研究所, 助教 (70848374)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: Aire / 胸腺 / 自己抗原

研究実績の概要

Aire欠損マウスで実際に標的となる自己抗原の胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell：mTEC）における遺伝子発現レベルが必ずしも低下していない事実に基づき、我々はAireが自己抗原以外の遺伝子の発現制御を介して自己寛容の成立に働くモデルを提唱してきた。この問題を解決するためにはAireの「真の標的遺伝子」を同定することが必須である。
そのため、Aire遺伝子改変マウスを使ってSingle-cell analysis解析を行い、Transcriptome解析との整合性を確認した。他方、Aireによる自己寛容の成立機構については、我々が新たに発見したAire欠損mTECから異所性に発現したCTLA-4がDC上のCD80/CD86リガンドを奪い取っているとするモデルについて検証した。同様に、Aire欠損マウスにおけるTregの減少が、上記trans-endocytosisによってCD80/CD86－CD28シグナルが減弱したことによる可能性について検討した。そのためAire/CTLA-4二重欠損マウスを作出し、Aire欠損マウスにおけるTregの減少が回復するか否かを調べた。ただし、CTLA-4欠損マウスは重度の自己免疫病態によって早期に死亡するため、生後２週間程度の早い時期に実験を行う必要があった。最終的に、Aire欠損mTECからの異所性発現CTLA-4がTregの産生障害を介してAire欠損マウスにおける自己免疫病態の原因となっていることを胸腺移植の実験によって確認した。すなわち、Aire/CTLA-4二重欠損マウス由来の胎仔胸腺を移植した場合には、Aire単独欠損マウスの胸腺を移植した場合よりも自己免疫病態が改善する事実により、mTECに異所性に発現したCTLA-4の自己免疫病態への関与を明確にすることが出来た。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] NIH(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: NIH
• [雑誌論文] Cooperative but distinct role of medullary thymic epithelial cells and dendritic cells in the production of regulatory T-cells in the thymus (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto J, Matsumoto M, Oya T, Tsuneyama K, Matsumoto M
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: - ページ: 1-14
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Revisiting Aire and tissue-restricted antigens at single-cell resolution (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Yoshida H, Tsuneyama K, Oya T and Matsumoto M
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: - ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1176450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AIRE illuminates the feature of medullary thymic epithelial cells in thymic carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Ohmura T, Hanibuchi Y, Ichimura-Shimizu M, Saijo Y, Ogawa H, Miyazawa R, Morimoto J, Tsuneyama K, Matsumoto M, Oya T
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: - ページ: 1-6
  • DOI: 10.1002/cam4.5777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dispensable Role of Aire in CD11c+ Conventional Dendritic Cells for Antigen Presentation and Shaping the Transcriptome (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa R, Nagao JI, Arita-Morioka KI, Matsumoto M, Morimoto J, Yoshida M, Oya T, Tsuneyama K, Yoshida H, Tanaka Y, Matsumoto M
  • 雑誌名: Immunohorizons 巻: 7 ページ: 140-158
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2200103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Aire suppresses CTLA-4 expression from medullary thymic epithelial cells to avoid autoimmunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: THE 7TH INTERNATIONAL CONGRESS ON CONTROVERSIES IN RHEUMATOLOGY AND AUTOIMMUNITY
  • 国際学会
• [学会発表] Autoimmune pathology caused by the abnormal function of thymic epithelial cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidation of the pathogenesis of autoimmune disease: from serology toward molecular biology (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: The 8th IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism : Beyond the Frontiers of Endocrinology & Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-autoimmunity.com