マロリー・デンク体の病態生理学的研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H04360
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 小松 聡子 順天堂大学, 医学部, 技術員
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: マロリー・デンク体 / p62 / 液―液相分離

研究実績の概要

オートファジーの対象となるミスフォールドや変性したタンパク質は、ユビキチン化されp62と結合、液―液相分離（LLPS）によって液滴となり、オートファジーにより分解される。この分解障害がマロリー・デンク体形成や肝疾患の原因となることが示唆されている。p62液滴・ゲルに関してはそのオートファジー分解に関しては理解が進んできたが、p62液滴・ゲルの細胞機能に関しては不明な点が多い。NRF2は抗酸化ストレスのマスター転写因子であり、通常KEAP1の酸化還元状態によって制御される。今回、 LLPSにより形成されたp62液滴・ゲルがULK1によりリン酸化されると、KEAP1がp62ボディに隔離され、酸化還元に依存しない形でNRF2が活性化することを明らかにした。この酸化還元に依存しないNRF2活性化が生体内で持続すると、過角化による食道・前胃の閉塞、その結果として栄養失調や脱水による重度の成長遅延が起こることも見出した。この酸化還元に依存しないNRF2が活性化機構をRedox-independent stress responseと名付けた。研究代表者は主に細胞生物学的解析を担当した。

研究成果

• [雑誌論文] The UFM1 system regulates ER-phagy through the ufmylation of CYB5R3. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Ishimura, Afnan H. El-Gowily, Daisuke Noshiro, Satoko Komatsu-Hirota, Yasuko Ono, Mayumi Shindo, Tomohisa Hatta, Manabu Abe, Takefumi Uemura, Hyeon-Cheol Lee-Okada, Tarek M. Mohamed, Takehiko Yokomizo, Takashi Ueno, Kenji Sakimura, Tohru Natsume, Hiroyuki Sorimachi, Toshifumi Inada, Satoshi Waguri,...
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7857 ページ: 7867
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35501-0
  • 査読あり / オープンアクセス