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2023 年度 実績報告書

直鎖状ユビキチン鎖を生成するLUBACリガーゼの統合的機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 22H04988
研究機関京都大学

研究代表者

岩井 一宏  京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)

研究分担者 森信 暁雄  京都大学, 医学研究科, 教授 (10294216)
研究期間 (年度) 2022-04-27 – 2027-03-31
キーワード炎症シグナル / 直鎖状ユビキチン鎖 / 自己免疫疾患 / 自己炎症性疾患 / グリコーゲン代謝異常
研究実績の概要

本研究課題では研究代表者が発見し、発展させてきた直鎖状ユビキチン鎖、LUBACの研究の中で、未解明の機能発現メカニズム、LUBACの新たな機能、疾患研究への展開を目指して、研究を推進している。2年目である本年度は以下の3項目から研究を推進し、以下の結果を得た。1) 直鎖状ユビキチン鎖生成亢進による自己免疫疾患の発症機構ではLUBACの機能亢進によってマウスで全身性エリテマトーデス(SLE)が発症すること、LUBACを活性化するHOIL-1Lの遺伝子多型がヒトSLEのヒトSLEの疾患感受性遺伝子であることをJCI insight誌に発表した。2) 直鎖状ユビキチン鎖を選択的に切断する酵素であるOTULINの両遺伝子座の変異よって、ORASと称される自己炎症性疾患が発症することが報告されていた。北海道大学の症例を解析し、片アレルの変異でもドミナントネガティブ変異体でORASが発症することを示した。また、LUBACの機能低下に起因する自己炎症性疾患には2つのタイプがあるが、LUBACサブユニットの変異では免疫不全+自己炎症性疾患、OTULIN変異では自己炎症性疾患のみという異なる表現系を示す理由はNF-kappaB活性化抑制の有無であることを示した( J Exp Med印刷中)。3) HOIL-1L変異のゲノム変異はSLE以外にも異常グリコーゲンの蓄積によるポリグルコサン小体ミオパチーを呈する患者が報告されている。HOIL-1LはLUBACのサブユニットの1つで直鎖状ユビキチン鎖生成に寄与しているが、HOIl-1Lも酵素活性を有する。申請者らはHOIL-1Lの変異によってグリコーゲン代謝異常が生じるメカニズムを解析し、グリコーゲン代謝異常は直鎖状ユビキチン鎖生成能ではなく、HOIL-1Lのリガーゼ活性の欠失によって惹起されることを明らかにした(Acta Neuropathol 2024)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

感染への寄与については、申請者の仮説を検証できず、やむなく研究を中止したが、他の項目については、すでに論文が出版、受理されているなど、順調に進捗している。

今後の研究の推進方策

感染への寄与の研究は中止したが、それ以外の研究については当初の計画にそって推進する。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 5件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] サウスウエスタン医科大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      サウスウエスタン医科大学
  • [雑誌論文] Attenuation of HOIL-1L ligase activity promotes systemic autoimmune disorders by augmenting linear ubiquitin signaling2024

    • 著者名/発表者名
      Fuseya Yasuhiro、Kadoba Keiichiro、Liu Xiaoxi、Suetsugu Hiroyuki、Iwasaki Takeshi、Ohmura Koichiro、Sumida Takayuki、Kochi Yuta、Morinobu Akio、Terao Chikashi、Iwai Kazuhiro
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 9 ページ: -

    • DOI

      10.1172/jci.insight.171108

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Myofiber-type-dependent ‘boulder’ or ‘multitudinous pebble’ formations across distinct amylopectinoses2024

    • 著者名/発表者名
      Mitra Sharmistha、Chen Baozhi、Shelton John M.、Nitschke Silvia、Wu Jun、Covington Lindsay、Dear Mathew、Lynn Tori、Verma Mayank、Nitschke Felix、Fuseya Yasuhiro、Iwai Kazuhiro、Evers Bret M.、Minassian Berge A.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica

      巻: 147 ページ: -

    • DOI

      10.1007/s00401-024-02698-x

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Linear ubiquitination‐induced necrotic tumor remodeling elicits immune evasion2023

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Katsuhiro、Hayamizu Yoshie、Murakami Ryuji、Toi Masakazu、Iwai Kazuhiro
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: 597 ページ: 1193~1212

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14623

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Solution structure of the HOIL-1L NZF domain reveals a conformational switch regulating linear ubiquitin affinity2023

    • 著者名/発表者名
      Walinda Erik、Sugase Kenji、Ishii Naoki、Shirakawa Masahiro、Iwai Kazuhiro、Morimoto Daichi
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 299 ページ: 105165~105165

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105165

    • 査読あり
  • [雑誌論文] LUBAC-mediated linear ubiquitination in tissue homeostasis and disease2023

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 174 ページ: 99~107

    • DOI

      10.1093/jb/mvad045

    • 査読あり
  • [学会発表] Linear ubiquitination: Unexpected regulation and involvement in immunological disorders.2023

    • 著者名/発表者名
      Iwai, K.
    • 学会等名
      東京大学定量生命科学研究所 セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Linear ubiquitination an emerging regulator of inflammatory diseases and oncogenesis2023

    • 著者名/発表者名
      Iwai, K
    • 学会等名
      NCI CCR Cancer Innovation Laboratory Seminar series.
    • 招待講演
  • [学会発表] 新たなシグナル伝達系である直鎖状ユビキチン鎖の生成異常と自己炎症性疾患2023

    • 著者名/発表者名
      岩井 一宏
    • 学会等名
      第13回関東免疫不全研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖、LUBACの発見とその生理的、病理的役割2023

    • 著者名/発表者名
      岩井 一宏
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会 シンポジウム 「日本発のLUBAC、直鎖状ユビキチン鎖研究の新展開」
    • 招待講演
  • [学会発表] 新たな炎症応答シグナル系、直鎖状ユビキチン鎖とその生成異常による疾患2023

    • 著者名/発表者名
      岩井 一宏
    • 学会等名
      第60回日本小児アレルギー学会学術大会 特別講演
    • 招待講演
  • [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学

    • URL

      https://www.mcp-kyoto-u.jp

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公開日: 2024-12-25  

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