次世代ペプチド薬の物理理論に基づく高速デザイン法の開発

2024 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K03547
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 林 智彦 新潟大学, 自然科学系, 准教授 (90838070)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: ペプチド薬 / 天然変性ペプチド / 自由エネルギー計算 / 積分方程式理論 / 形態計測学的アプローチ

研究実績の概要

本研究は「物理理論に基づきペプチド抗がん剤を高速設計する手法の開発」を目的とし、研究期間全体を通じて以下の成果を得た。
(1) 統計力学に基づく水和熱力学量変化の高速計算法（DAH法）を改良し、分子力学法（MM法）と統合した新たな自由エネルギー関数 G(MM/DAH) を開発した。
(2) G(MM/DAH) をタンパク質-ペプチドおよび GPCR-リガンド複合体に適用し、多数の偽構造の中から天然構造を正確に同定することに成功した（特許出願中：特願2023-221583）。
(3) 天然構造が未知と仮定した標的タンパク質-ペプチド複合体について、AlphaFold2 とバイオインフォマティクス手法を用いて構造を予測し、G(MM/DAH) で安定性を評価した。分子動力学シミュレーションと併用することで、天然構造と同等の安定性を持つ構造のデザインに成功した。さらに、複数の変異ペプチドに対する結合能の強弱も再現した。
(4) 2024年度には、低分子にも高精度に対応する水和自由エネルギー（HFE）計算法 「cHybrid法」 を開発した。HFE計算において、高い精度・広い適用範囲・低い計算コストの両立は困難である。本研究では、角度依存積分方程式理論、3D-RISM理論、およびと形態計測学的手法を組み合わせ、低分子からタンパク質サイズの分子まで、分子動力学法に匹敵する精度を達成した。この成果により、G(MM/DAH)を低分子創薬にも展開可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] A physical picture of liquid?liquid phase separation of proteins (2025)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Masahiro、Hayashi Tomohiko、Nakamura Yuka、Yoshimori Akira、Katahira Masato、Nagata Takashi
  • 雑誌名: Journal of Molecular Liquids 巻: 424 ページ: 127040～127040
  • DOI: 10.1016/j.molliq.2025.127040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzyme Reactions Are Accelerated or Decelerated When the Enzymes Are Located Near the DNA Nanostructure (2025)
  • 著者名/発表者名: Lin Peng、Hayashi Tomohiko、Dinh Huyen、Nakata Eiji、Kinoshita Masahiro、Morii Takashi
  • 雑誌名: ACS Applied Materials & Interfaces 巻: 17 ページ: 15775～15792
  • DOI: 10.1021/acsami.4c18192
  • 査読あり
• [雑誌論文] An accurate and rapid method for calculating hydration free energies of solutes including small organic molecules, peptides, and proteins (2024)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Tomohiko、Kawamura Masato、Miyamoto Shunsuke、Yasuda Satoshi、Murata Takeshi、Kinoshita Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Molecular Liquids 巻: 406 ページ: 124989～124989
  • DOI: 10.1016/j.molliq.2024.124989
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statistical-Mechanics Analyses on Thermodynamics of Protein Folding Constructed by Privalov and Co-Workers (2024)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masao、Hayashi Tomohiko、Yasuda Satoshi、Kato Minoru、Ikeguchi Mitsunori、Murata Takeshi、Kinoshita Masahiro
  • 雑誌名: The Journal of Physical Chemistry B 巻: 128 ページ: 10110～10125
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.4c05811
  • 査読あり
• [学会発表] Hydration and Fluctuation Dynamics of a Membrane Transport Protein-Glucose Complex (2024)
  • 著者名/発表者名: Tatsuki Kawauchi、Tomohiko Hayashi、Mitsunori Ikeguchi
  • 学会等名: IUPUB 2024
  • 国際学会
• [学会発表] 水和に着目した膜輸送タンパク質-グルコース複合体のMDシミュ レーションおよび統計熱力学解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 河内達輝、林智彦、池口満徳
  • 学会等名: 日本物理学会新潟支部 第53回例会