| 研究課題/領域番号 |
22K05517
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| 研究機関 | 名城大学 |
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研究代表者 |
長澤 麻央 名城大学, 農学部, 助教 (80759564)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 意欲障害 / 神経炎症 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、意欲障害モデルの確立を進めつつ、本モデルを用いた意欲障害のメカニズムの解明を目指している。
本研究で用いたLPS投与モデルは、強制水泳試験における不動時間の減少（抑うつ行動の一般的な指標）と物体探索試験における探索行動の減少（新奇物体に対する興味や好奇心、意欲の低下）を示す。これらの行動表現型解析の前に抗うつ薬であるイミプラミンを投与すると、抑うつ行動は改善されるものの、意欲の低下は改善されなかった。以上より、LPS投与モデルで確認される探索行動の減少は、抑うつ行動ではなく、意欲障害に起因する行動表現型である可能性が示された。脳機能障害の中でも軽症である意欲障害を呈するモデルが確立できれば、これまで難しかった食品や食品成分を用いた脳機能障害の予防学的アプローチへの応用に貢献できる。
LPS投与モデルにおいて、神経炎症が誘導されているかを明らかにするために、海馬におけるトランスクリプトーム解析を行った。得られたデータからGene Ontology解析を行ったところ、炎症反応に関係する多くのBiological processが影響を受けていることが確認された。以上より、LPS投与によって海馬における神経炎症が誘導されていることが明らかとなった。現在、神経炎症以外の新たなターゲットと成り得る代謝経路やGene Ontologyについて解析を進めている。意欲障害は詳細な発症メカニズムが未解明である。本研究課題で得られた詳細な遺伝子発現動態のデータは、意欲障害発症メカニズムの理解を進める上での重要な知見となり、根治の期待できる治療法や予防法の確立に貢献できる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、意欲障害発症メカニズムにおけるプロスタグランジンの関与を明らかにする予定であった。炎症性サイトカインの放出を抑制することで抗炎症作用を発揮するデキサメタゾンではなく、プロスタグランジン産生に関わるシクロオキシゲナーゼ阻害作用によって抗炎症作用を有するインドメタシンの投与によってのみ、意欲障害の緩和が認められたため、プロスタグランジンの関与は確実であるといえる。また、海馬において、MinIONを用いたトランスクリプトーム解析を実施した際にプロスタグランジン合成酵素（Ptgs1, Ptgs2）、プロスタグランジンE2分解酵素（Hpgd）の遺伝子発現量を比較してみたところ、LPS投与による影響は認められなかった。そのため、LPS投与によってプロスタグランジンE2の産生が促進されていない可能性が考えられる。しかし、プロスタグランジンE2はEP1受容体に作用することでドーパミン神経系に影響を及ぼすことが知られているが、脳内のドーパミンやその代謝産物濃度を測定したところ、LPS投与による影響が現れているように見受けられる（現在、分析条件の検討中）。また、意欲障害の予防法を探索するために、食品成分の摂取試験も進めていることろである。
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| 今後の研究の推進方策 |
LPS投与モデルの脳内におけるプロスタグランジンE2濃度の測定を実施する。また、プロスタグランジンE2の腹腔内あるいは側脳室内投与によって意欲障害が誘導されるかを明らかにすることで、意欲障害発症メカニズムにおけるプロスタグランジンE2の関与を明らかにする予定である。次に、現在検討を進めている脳内ドーパミン濃度の測定を進め、必要があれば、マイクロダイアリシス法を実施することでドーパミン放出量の測定を行い、LPS投与がドーパミン神経系を介して意欲障害を誘導するか否かも明らかにする。ドーパミン神経系の関与が明らかになった場合、6-hydroxydopamineの脳実質内投与によってドーパミン神経系を障害させた際に、本モデルと同様の行動表現型（探索行動の減少）が現れるかも確認する。また、食品や食品成分を用いた摂取試験を通して、本研究で作製した意欲障害モデルマウスが脳機能障害に対する栄養学的予防法を探索する上で有効なモデルと成り得るかも検討を進めていく。
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