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2023 年度 実施状況報告書

雌雄の生殖細胞の性分化を推進させるクロマチンリモデリング複合体の解析

研究課題

研究課題/領域番号 22K06046
研究機関北里大学

研究代表者

木村 透  北里大学, 理学部, 教授 (50280962)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード有性生殖 / 配偶子形成 / 性分化 / 減数分裂 / de novo DNAメチル化 / クロマチンリモデリング / SWI/SNF複合体 / 転写因子
研究実績の概要

生殖は、生命を定義づける生命現象の一つである。有性生殖を行う生物では、雌雄特異的な配偶子(精子と卵)を産生することで、次世代にゲノムおよびエピゲノム情報を継承する。従って、生殖細胞の性分化機構の解明は、生命科学において、特にその中でも、発生生物学・生殖医療において、極めて重要な研究課題である。
哺乳類では、胎仔期において、性的に未分化な始原生殖細胞が、メスでは一次卵母細胞へ、オスでは前精原細胞へ分化することで、性分化が開始する。我々は、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体を欠損したマウスの始原生殖細胞では、雌雄両方の生殖細胞において、この性特異的な分化が正常に開始しないという知見を発表してきた。本研究課題では、「SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体が、メスでは減数分裂関連遺伝子群、オスではde novo DNAメチル化関連遺伝子群からポリコーム抑制複合体を除去し、次いで、これらの標的遺伝子群への雌雄特異的な転写因子のAccessibilityを上昇させることで、性特異的な転写リプログラミングを誘導する」というモデルを検証する。この研究を通して、メスの性分化を推進する転写因子(STRA8やMEIOSIN)が誘導される機構や、これらの転写因子が標的遺伝子(減数分裂関連遺伝子)を活性化する機構を解明する。さらに、オスにおいては、性分化を推進する転写因子がいまだに同定されていないが、その候補となる転写因子の生理的および分子生物学的な機能を解析することで、オスへの性分化を開始させる分子機構を明らかにする。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2022年度は、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体が、メスの性分化を開始させる分子機構の一端を解明することができた。すなわち、SWI/SNF複合体は、(1) ポリコーム複合体により抑制を受ける減数分裂関連遺伝子群のプロモーター領域のリモデリングと、(2) 減数分裂遺伝子群のマスター転写因子をコードするMeiosin遺伝子の転写活性化を介して、メスの生殖細胞の性分化を促進することを明らかにした。この成果は、英文学術誌に発表し(Ito et al., Genes to Cells 28(1):15-28, 2023)、国内の学会発表も行った。
2023年度は、SWI/SNF複合体やポリコーム複合体を欠損したオスの生殖細胞のRNA-SeqとATAC-Seq、ChIP-Seqのデータを用いて、オスにおいても、SWI/SNF複合体は、ポリコーム複合体により抑制されている雄性化遺伝子(de novo DNAメチル化関連遺伝子群を含む)のプロモーターをリモデリングすることを示した。また、SWI/SNF複合体が欠損すると、SWI/SNF複合体非依存的にプロモーターがオープンになる雄性化遺伝子群の発現も誘導されないことから、SWI/SNF複合体の標的遺伝子の中に、雄性生殖細胞への性分化を促進するマスター転写因子の候補があることが示唆された。

今後の研究の推進方策

2023年度に同定した、生殖細胞の雄性化を酢苦心するマスター転写因子の候補遺伝子について、現在、これらの遺伝子を欠損したマウスを作製している。これらのノックアウトマウスにおいて、オスの性分化が正常に開始するかどうかを、RNA-SeqやATAC-Seq解析や組織学的解析を用いて調べることで、オスの性分化を推進する転写因子(群)の同定を試みる。メスにおいては、STRA8やMEIOSINなどのマスター転写因子が既に同定されているが、オスの性分化に関与するマスター転写因子は同定されていないので、生殖細胞性分化の研究において大きく貢献できると考えている。

次年度使用額が生じた理由

2023年度は、すでに取得していたRNA-SeqやATAC-Seqのデータ解析、公共データベースに登録されているChIP-Seqなどドライの解析を中心に行ったため、次年度使用が生じた。2024年度以降に、ノックアウトマウスの作製・交配・維持、これらのマウスを用いたRNA-Seq解析、ATAC-Seq解析、ChIP-Seq解析などに、繰り越した予算を使用する予定である。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件)

  • [雑誌論文] Human intestinal organoid-derived PDGFRα?+?mesenchymal stroma enables proliferation and maintenance of LGR4?+?epithelial stem cells2024

    • 著者名/発表者名
      Chen JunLong、Horiuchi Shinichiro、Kuramochi So、Kawasaki Tomoyuki、Kawasumi Hayato、Akiyama Saeko、Arai Tomoki、Morinaga Kenichi、Kimura Tohru、Kiyono Tohru、Akutsu Hidenori、Ishida Seiichi、Umezawa Akihiro
    • 雑誌名

      Stem Cell Research & Therapy

      巻: 15 ページ: 16

    • DOI

      10.1186/s13287-023-03629-5

  • [雑誌論文] Drug metabolic activity as a selection factor for pluripotent stem cell-derived hepatic progenitor cells2023

    • 著者名/発表者名
      Akiyama Saeko、Saku Noriaki、Miyata Shoko、Ite Kenta、Nonaka Hidenori、Toyoda Masashi、Kamiya Akihide、Kiyono Tohru、Kimura Tohru、Kasahara Mureo、Umezawa Akihiro
    • 雑誌名

      Progress in Molecular Biology and Translational Science

      巻: 199 ページ: 155~178

    • DOI

      10.1016/bs.pmbts.2023.02.009

  • [雑誌論文] Stem cell challenges and opportunities2023

    • 著者名/発表者名
      Ite Kenta、Toyoda Masashi、Akiyama Saeko、Enosawa Shin、Yoshioka Saeko、Yukitake Takaaki、Yamazaki-Inoue Mayu、Tatsumi Kuniko、Akutsu Hidenori、Nishina Hiroshi、Kimura Toru、Otani Naoko、Nakazawa Atsuko、Fukuda Akinari、Kasahara Mureo、Umezawa Akihiro
    • 雑誌名

      Progress in Molecular Biology and Translational Science

      巻: 199 ページ: 379~395

    • DOI

      10.1016/bs.pmbts.2023.03.004

URL: 

公開日: 2024-12-25  

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