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2023 年度 実施状況報告書

延髄呼吸循環中枢ニューロンの低酸素受容の細胞・分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K06474
研究機関昭和大学

研究代表者

鬼丸 洋  昭和大学, 医学部, 客員教授 (30177258)

研究分担者 池田 啓子  昭和大学, 歯学部, 客員教授 (10265241)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード低酸素応答 / Phox2b / チロシン水酸化酵素 / 吻側腹外側延髄 / アストロサイト / ATP受容体 / NOX
研究実績の概要

これまでの研究で,新生児ラット摘出脳幹-脊髄標本を用いて,延髄吻側腹外側部の呼吸・循環関連ニューロンから細胞内記録を行い,低酸素および高二酸化炭素刺激に対する膜電位応答をTTX存在下で調べてきた.その結果,Phox2b+/TH+ニューロン(いわゆるC1アドレナリンニューロン)は低酸素刺激に対し,脱分極を示したが,高二酸化炭素刺激には応答しなかった.これらの実験はTTX存在下で行われたので,その細胞の内因性応答を示すと考えられた.さらにATPあるいはグルタミン酸などのグリオトランスミッターの受容体ブロッカーの存在下(いわゆるカクテルブロッカー溶液)においてもPhox2b+/TH+ニューロンの低酸素応答は維持された.2023年度は,低酸素受容におけるNOXカスケードの関与及び一酸化窒素合成酵素(NOS)の関与について検討した.その結果,低酸素応答は,NOX インヒビター, apocynin (0.1 mM) あるいはNO合成促進剤,L-arginineの存在下で抑制される場合と維持される場合とがあった.統計的検証を行うために,さらに例数を増やす必要がある.これらの結果は,Phox2b+/TH+ニューロン(いわゆるC1アドレナリンニューロン)が中枢性低酸素受容器の1つである可能性を示しているがその分子機構についてはさらに今後の検討を要する.また,低酸素刺激に対する出力としては呼吸活動の変化及び交感神経活動の変化があるが,Phox2b+/TH+ニューロンの低酸素に対する応答パターンは交感神経出力の変動により密接に関連していることが確認された.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

分子機構についてはさらに例数を増やして検討する必要があるが,おおむね,予定通りに進んでいる.

今後の研究の推進方策

低酸素受容におけるNOXカスケードあるいはNOSの関与についてさらに検討する.また低酸素応答の出力として,呼吸性活動の変化と交感神経出力の変化がある.交感神経活動の応答パターンは,Phox2b+/TH+ニューロンの低酸素応答に密接に関連していることが確認された.一方,呼吸性活動の変化はより複雑であり,リズム抑制と興奮が連続して起こった.特に,抑制の要因としてはGABAニューロンの活性化の関与が考えられた.低酸素によって興奮するGABAニューロンの存在が想定される.この点についても今後解明を進める.

次年度使用額が生じた理由

第101回日本生理学会2024.3.28-3.30(小倉)の旅費などの費用を申請するため.2024年4月以降に科研費の使用が可能になり次第,処理する予定である.

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] SGLT2 and SGLT1 inhibitors suppress the activities of the RVLM neurons in newborn Wistar rats.2024

    • 著者名/発表者名
      Oshima N, Onimaru H, Yamashiro A, Goto H, Tanoue K, Fukunaga T, Sato H, Uto A, Matsubara H, Imakiire T, Kumagai H.
    • 雑誌名

      Hypertens Res.

      巻: 47 ページ: 46-54

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01417-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of cannabinoid receptors in depression of the putative nociceptive response in spinal cord preparations isolated from neonatal rats.2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuzawa K, Onimaru H, Inagaki K, Izumizaki M.
    • 雑誌名

      J Physiol Sci.

      巻: 73 ページ: 23

    • DOI

      10.1186/s12576-023-00881-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cannabinoid receptors involved in descending inhibition on spinal seizure-like activity in the phrenic output.2023

    • 著者名/発表者名
      Lin ST, Iizuka M, Mikami Y, Yoda S, Onimaru H, Izumizaki M.
    • 雑誌名

      Biomed Res.

      巻: 44 ページ: 41-49

    • DOI

      10.2220/biomedres.44.41.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of aconitine on the respiratory activity of brainstem-spinal cord preparations isolated from newborn rats.2023

    • 著者名/発表者名
      Yoda S, Onimaru H, Izumizaki M.
    • 雑誌名

      Pflugers Arch.

      巻: 475 ページ: 1301-1314

    • DOI

      10.1007/s00424-023-02857-1.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cell Responses of the Ventrolateral Medulla to PAR1 Activation and Changes in Respiratory Rhythm in Newborn Rat En Bloc Brainstem-Spinal Cord Preparations.2023

    • 著者名/発表者名
      Onimaru H, Fukushi I, Ikeda K, Yazawa I, Takeda K, Okada Y, Izumizaki M.
    • 雑誌名

      Neuroscience

      巻: 528 ページ: 89-101

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2023.08.002.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of cisplatin on respiratory activity in neonatal rats.2023

    • 著者名/発表者名
      Ota S, Onimaru H, Izumizaki M.
    • 雑誌名

      Pflugers Arch.

      巻: 475 ページ: 233-248

    • DOI

      10.1007/s00424-022-02762-z

    • 査読あり
  • [学会発表] Membrane potential response of Phox2b-positive neurons to hypoxic stimulation in the ventral medulla of newborn rats2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Masahiko Izumizaki
    • 学会等名
      IBRO
    • 国際学会
  • [学会発表] Activation of astrocytes in the ventrolateral medulla via PAR1 and modulation of respiratory rhythm in newborn rat brainstem-spinal cord preparations2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Onimaru, Isato Fukushi, Keiko Ikeda, Itaru Yazawa, Kotaro Takeda, Yasumasa Okada, Masahiko Izumizaki
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会
  • [学会発表] Effects of aconitine on respiratory activity of brainstem-spinal cord preparations isolated from newborn rats2023

    • 著者名/発表者名
      Shunya Yoda, Hiroshi Onimaru, Masahiko Izumizaki
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会

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公開日: 2024-12-25  

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