ライブラリー指向型イベルメクチン全合成法の確立と誘導体創製研究

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K06535
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 廣瀬 友靖 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (00370156)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: Avermectin / Ivermectin / 誘導体 / 全合成 / ライブラリー構築

研究実績の概要

Avermectin(AVM)は、当研究所で単離された抗寄生虫・殺虫活性を示すマクロライド系天然物である1)。これまでにivermectin (IVM) を含む10種以上の関連誘導体が医薬や動物薬、農薬として全世界で利用されてきた。近年、AVM類が新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）等に対する抗ウイルス活性や、抗菌、抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。また、各新作用の構造活性相関は既知の抗寄生虫・殺虫活性とは異なることも判明しているが、既存の半合成的手法では変換部位が限られるためその解明には至っていない。そこでAVM類の網羅的誘導体合成法を確立し、化合物ライブラリーを構築することで迅速な構造活性相関研究が可能になると考えた。まず本研究の基盤としてIVM B1aの効率的合成法の確立を目指し次の戦略を立案した。即ちアグリコンを3つのフラグメント（ビニルヨージド、スルホン、ベンゾフラン)に分割し、ビスエポキシドを介した2つの鍵反応で連結する。本経路は変換した各フラグメントの組み合わせにより骨格、官能基、立体多様的な誘導体合成が可能である。なお、ビニルヨージド、スルホンについては前年度までに効率的な合成法の確立に成功している。
そこで本年度は、まず形式的なIVMアグリコンの全合成を目指して、天然物の分解反応によりベンゾフラン部分を調製し、3つの各ユニットの連結とマクロラクトン化によりアグリコン部分の構築を検討した。ビニルヨージド、スルホンから側鎖ジエン構造を有するスピロアセタール部分を構築し、天然物の分解により調製したベンゾフラン部分と無水コハク酸をテザーにしてエステル化により連結させ、RCMによりマクロ環化を行なった。最後にテザーを除去した後、椎名マクロラクトン化と、C5、C13位水酸基の脱保護によりIVM B1aのアグリコンの合成を達成した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、形式的なIVMの全合成を目指して、そのアグリコン部分の合成法の確立を検討した。
まず、全合成の鍵工程であるビスエポキスユニット、ビニルヨージドユニット、スルフォンユニットの３成分連結によるIVM上部ユニットの構築を試みた。IVM上部ユニットはスピロアセタール環を含む、IVMの特徴的な骨格である。１つ目の鍵反応はスルフォンユニットの塩基性条件下における脱プロトン化とそれに続く、エポキシへの求核反応だが、スルフォンアニオンが不安定であったため、スルフォンユニットとビスエポキスユニットの混合溶液に対して求核性の無い塩基であるLDAを滴加し、脱プロトン化直後に付加を進行させることで基質の分解を抑制し、目的の反応を進行させることができた。また、生成するジヒドロピランは不安定であったが、第二級水酸基を系中で保護することで単離可能な目的生成物を1potで取得した。2つ目の鍵反応ではビニルヨージドユニットより調製したビニルアニオンから先に調製したジヒドロピランのエポキシドへの付加と、生じた水酸基からエノール部位への分子内環化である。本反応においてはエポキシドが開環した中間体が後処理時に昇温すると分解したため、低温下AcOHを系中へ添加することでスピロアセタール化を促進させることでIVM上部ユニットへと導くことに成功した。
次にIVM B1aからIVM下部のベンゾフランユニットを調製し、上部ユニットの連結、マクロ環化によるIVMアグリコンの構築を試みた。種々検討の結果、上部ユニットとベンゾフラン部分を無水コハク酸をテザーにしてエステル化により連結させ、RCMによりマクロ環化を行い、最後にコハク酸部分を除去した後、椎名マクロラクトン化と、水酸基の脱保護によりIVM B1aアグリコンの全合成を達成した。

今後の研究の推進方策

IVMアグリコンの合成ルート確立に成功しているが、そのベンゾフラン部分は天然物の分解により調製しており、全合成的なベンゾフラン部分の調製法の確立には至っていない。そこでベンソフラン部分のカルボン酸とC7a位の水酸基を縮合させたベンゾフランβ-ラクトンを本ユニットの標的として、その効率的合成法確立に向けた逆合成戦略を立案している。即ち、ベンゾフランβ-ラクトンはRomoらの報告(J. Org. Chem. 2018. 83, 632)を参考に、ケトカルボン酸からAldol-β-ラクトン化によるベンゾフラン環の構築により得られるとし、ケトカルボン酸はエノンに対する還元的アルドール縮合で導くこととした。エノンは共に既知化合物であるフランから共役アルデヒドのへの不斉触媒を用いたアンチ選択的向山アルドール反応で導けると考えた。
既存の全合成例を含め最も挑戦的であるのが不安定な多置換テトラヒドロベンゾフラン環の構築である。本戦略ではベンゾフラン部分にβ-ラクトン構造を持たせることで、問題となるC3-4位の二重結合の異性化を4員環の歪みにより抑制し、さらにエピメリ化が危惧されるC2位の立体化学も維持できると考えている。また、本合成法は連続反応を駆使することで既存の全合成例から大幅に工程数を削減できるだけでなく、各フラグメントの立体化学や置換基の変換とそれらの組み合わせにより網羅的に化合物ライブラリーの構築が可能であると期待している。
令和6年度は上記合成法を確立し、IVMアグリコンの全合成ルートを完結に向けて研究を進める。

研究成果

• [雑誌論文] A novel macrolide-Del-1 axis to regenerate bone in old age (2024)
  • 著者名/発表者名: Sirisereephap K.、Tamura H.、Lim J.-H.、Surboyo M. D. C.、Isono T.、Hiyoshi T.、Rosenkranz A. L.、Sato-Yamada Y.、Domon H.、Ikeda A.、Hirose T.、Sunazuka T.、Yoshiba N.、Okada H.、Terao Y.、Maeda T.、Tabeta K.、Chavakis T.、Hajishengallis G.、Maekawa T.
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 ページ: 108798～108798
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.108798
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Virgaricins C and D, new pramanicin analogs produced by Apiospora sp. FKI-8058 (2024)
  • 著者名/発表者名: Kimura So-ichiro、Watanabe Yoshihiro、Mikasa Yudai、Miyano Rei、Tokiwa Toshiyuki、Nonaka Kenichi、Nakashima Takuji、Noguchi Yoshihiko、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki、Hokari Rei、Ishiyama Aki、Iwatsuki Masato
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 77 ページ: 206-213
  • DOI: 10.1038/s41429-023-00699-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new analog of dihydroxybenzoic acid from <i>Saccharopolyspora</i> sp. KR21-0001 (2024)
  • 著者名/発表者名: Janthanom Rattiya、Kikuchi Yuta、Kanto Hiroki、Hirose Tomoyasu、Tahara Arisu、Ishii Takahiro、Thamchaipenet Arinthip、Inahashi Yuki
  • 雑誌名: Beilstein Journal of Organic Chemistry 巻: 20 ページ: 497～503
  • DOI: 10.3762/bjoc.20.44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Studies on the Catechin Constituents of Bark of Cinnamomum sieboldii MEISN (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirose Tomoyasu、Ozaki Kaori、Saito Yukiko、Takai-Todaka Reiko、Matsui Hidehito、Honsho Masako、Iwatsuki Masato、Asami Yukihiro、Katayama Kazuhiko、Sunazuka Toshiaki、Hanaki Hideaki、Teruya Toshiaki
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 巻: 71 ページ: 374～379
  • DOI: 10.1248/cpb.c22-00922
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medermycin Inhibits TNFα-Promoted Inflammatory Reaction in Human Synovial Fibroblasts (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Sho、Inahashi Yuki、Itakura Makoto、Inoue Gen、Muneshige Kyoko、Hirose Tomoyasu、Iwatsuki Masato、Takaso Masashi、Miyagi Masayuki、Uchida Kentaro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 13871～13871
  • DOI: 10.3390/ijms241813871
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel aromatic compound from the fungus Synnemellisia sp. FKR-0921 (2023)
  • 著者名/発表者名: Tahara Arisu、Tani Kazuki、Wakatsuki Miyu、Tokiwa Toshiyuki、Higo Mayuka、Nonaka Kenichi、Hirose Tomoyasu、Hokari Rei、Ishiyama Aki、Iwatsuki Masato、Watanabe Yoshihiro、Honsho Masako、Asami Yukihiro、Matsui Hidehito、Sunazuka Toshiaki、Hanaki Hideaki、Teruya Toshiaki、Ishii Takahiro
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 76 ページ: 706～710
  • DOI: 10.1038/s41429-023-00657-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] New antimalarial fusarochromanone analogs produced by the fungal strain Fusarium sp. FKI-9521 (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yoshihiro、Arakawa Emi、Kondo Naozumi、Nonaka Kenichi、Ikeda Akari、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki、Hokari Rei、Ishiyama Aki、Iwatsuki Masato
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 76 ページ: 384～391
  • DOI: 10.1038/s41429-023-00617-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a nitrogen-bound hydrophobic auxiliary: application to solid/hydrophobic-tag relay synthesis of calpinactam (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Hiroki、Sennari Goh、Noguchi Yoshihiko、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 14 ページ: 6882～6889
  • DOI: 10.1039/d3sc01432k
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hakuhybotrol, a polyketide produced by<i>Hypomyces pseudocorticiicola</i>, characterized with the assistance of 3D ED/MicroED (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yoshihiro、Takahashi Shuhei、Ito Sho、Tokiwa Toshiyuki、Noguchi Yoshihiko、Azami Haruki、Kojima Hiroki、Higo Mayuka、Ban Sayaka、Nagai Kenichiro、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki、Yaguchi Takashi、Nonaka Kenichi、Iwatsuki Masato
  • 雑誌名: Organic Biomolecular Chemistry 巻: 21 ページ: 2320～2330
  • DOI: 10.1039/D2OB02286A
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antifungal profile against Candida auris clinical isolates of tyroscherin and its new analog produced by the deep-sea-derived fungal strain Scedosporium apiospermum FKJ-0499 (2023)
  • 著者名/発表者名: 4.Haruki Azami, Yoshihiro Watanabe, Kazunari Sakai, Hiroki Nakahara, Toshiyuki Tokiwa, Kenichi Nonaka, Yoshihiko Noguchi, Yuriko Nagano, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka, Hidehito Matsui, Naoaki Arima, Kazutoyo Abe, Hideaki Hanaki, Hiroki Kojima, Masato Iwatsuki
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 77 ページ: 156-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Potent PDK4 Inhibitor for Treatment of Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (2023)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Kenichi、Ikeda Akari、Tomida Shota、Hino Koki、Sugita Yuuki、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki、Kido Hiroshi、Yokoyama Shigeyuki、Nagai Ryozo
  • 雑誌名: Cells 巻: 13 ページ: 87～87
  • DOI: 10.3390/cells13010087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] イベルメクチン結合因子の同定とWnt/β-catenin経路制御機能の解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 米澤 穂波、大森 紀和、池田 朱里、廣瀬 友靖、岩月 正人、砂塚 敏明、上原 至雅、西谷 直之
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 微生物培養液からの灰色かび病を標的とした農薬シードの探索 (2024)
  • 著者名/発表者名: 濱田 華凜、薊 はるき、渡邊 善洋、小島 裕貴、常盤 俊之、野中 健 一、稲橋 佑起、五島 剛太、廣瀬 友靖、砂塚 敏明、弓削 秀隆、岩月 正人
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] ODTAA誘導体とin situ click chemistryを用いた新規MBL阻害剤創製研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 智博、池田 朱里、本庄 雅子、野口 吉彦、中里 貴々、富山 昂大、池谷 佳紀、浅見 行弘、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] モジュラー型アプローチによるイベルメクチンの全合成研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 小川 昌也、千成 恒、齋藤 亮、佐藤 翔悟、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 抗トリパノソーマ活性を有するActinoallolide類の全合成研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 寺内 航、渡邉 彰人、野口 吉彦、稲橋 佑起、岩月 正人、石山 亜紀、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 抗インフルエンザ活性を有するwickerol類の全合成研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 宮田 拓真、千成 恒、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 抗マラリア活性を有するメロテルペノイド類の全合成研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 岩堀 雅大、千成 恒、木村 奏一朗、渡辺 善洋、岩月 正人、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 4連続したセリン残基をもつ環状デプシペプチドFKJ-0225の液相全合成 (2024)
  • 著者名/発表者名: 中原 大生、薊 はるき、野口 吉彦、千成 恒、渡邉 善洋、堤 隼馬、稲橋 佑起、岩月 正人、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 新規IPP阻害剤創製を指向した中分子天然物ジチロマイシンの全合成研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 大貴、金井田 將裕、千成 恒、野口 吉彦、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 環状ペプチド化による新規傾向マラリア薬創製研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 修志、池田 朱里、野口 吉彦、上田 あかり、林 裕美、穂苅 玲、岩月 正人、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 爪白癬症治療薬を指向したナフトキノン類誘導体の創薬研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 野口 吉彦、有馬 直明、酒井 一成、安部 一豊、佐々木 健、扇谷 忠明、廣瀬 友靖、砂塚 敏明、花木 秀明
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] N-担持型疎水性タグの開発：固相-液相リレー合成によるcalpinactamの全合成 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中原大生、千成恒、野口吉彦、廣瀬友靖、砂塚敏明
  • 学会等名: 第56回 天然物化学談話会
• [学会発表] N-担持型疎水性タグの開発：固相-液相リレー合成によるcalpinactamの全合成 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中原大生、千成恒、野口吉彦、廣瀬友靖、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本プロセス化学会2023サマーシンポジウム
• [学会発表] 無水マレイン酸とポリケタイド骨格を特徴としたルミナミシンの生合成研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木澪央那、堤隼馬、石井皓大、小牧彩乃、山川結加、廣瀬友靖、砂塚敏明、稲橋佑起
  • 学会等名: 第37回日本放線菌学会
• [学会発表] 新規 PPI 阻害剤創製を指向した中分子天然物ジチロマイシンの全合成研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木大貴、金井田將裕、野口吉彦、廣瀬友靖、砂塚敏明
  • 学会等名: 第65回天然有機化合物討論会
• [学会発表] ODTAA誘導体を基盤とした新規MBL阻害剤創製研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木智博、池田朱里、本庄雅子、野口吉彦、中里貴々、冨山昴大、池谷佳紀、浅見行弘、廣瀬友靖、砂塚敏明
  • 学会等名: 第67回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] マラリア薬創製を指向した環状ペプチドライブラリーの構築法の確立 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉岡修志、池田朱里、野口吉彦、上田あかり、林 裕美、穂苅玲、岩月正人、廣瀬友靖、砂塚敏明
  • 学会等名: 第67回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] A new analog of dihydroxybenzoic acid from Rare actinomycetes, Saccharopolyspora sp. KR21-0001 (2023)
  • 著者名/発表者名: Rattiya Janthanom, Yuta Kikuchi, Tomoyasu Hirose, Arinthip Thamchaipenet, Yuki Inahashi
  • 学会等名: International Conference of the Genetics Society of Korea 2023
  • 国際学会
• [学会発表] IMP-1型Metallo-β-lactamaseの構造解析に向けた取り組み (2023)
  • 著者名/発表者名: 須川 龍、喜多俊介、池田朱里、本庄雅子、浅見行弘、砂塚敏明、廣瀬友靖、前仲勝実
  • 学会等名: 生命分子科学研究会 Biomolecular Science NISEKO MEETING
• [学会発表] 大村天然物をターゲットとした効率的全合成と有用生物活性物質のリード探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬友靖
  • 学会等名: 有機合成化学関東支部ミニシンポジウム千葉2023
  • 招待講演
• [学会発表] Oxidative stress in Schistosoma mansoni schistosomula treated with a quinone compound from Omura natural compound library. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kofi Dadzie KWOFIE, Akari IKEDA, Yoshihiko NOGUCHI, Hayato KAWADA, Fusako MIKAMI, Rei HOKARI, Yoshihiro WATANABE, Dorothy YEBOAH-MANU, Irene AYI, Samuel Kweku DADZIE, Tomoyasu HIROSE, Masato IWATSUKI, Toshiaki SUNAZUKA, Naotoshi TSUJI, Takeshi HATTA
  • 学会等名: グローバルヘルス合同大会2023
  • 国際学会