Alcadeinによる「特権的」小胞輸送とその生理的意義の解明

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K06597
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 小胞輸送 / APP / Alcadein / 神経変性

研究実績の概要

認知症をはじめとする神経変性疾患の克服は、超高齢化社会の健全性を維持する上で喫緊の課題である。多様な病状を呈する神経変性疾患であるが、その初期において共通して認められる分子病態として軸索輸送障害が注目されており、精力的に解析が進められている。我々は、順行性高速軸索輸送の主要成分であるキネシンモータータンパク質を、単独でかつ強制的に活性化することによって、自身を含む小胞を「特権的」に輸送させることのできるユニークな膜タンパク質Alcadein（Alc）を同定し、解析を進めている。本年度は、Alα欠失マウスにおいて見出したアミロイド産生的代謝の亢進について、そのアルツハイマー病（ＡＤ）病態への寄与についての検証を進めるために、Alcα欠失マウスと、非生理的過剰発現による人為的表現型の発現を排したマウスモデルであるヒトAPPノックインマウスとの交配をおこない、当該モデルマウスにおけるＡＤ病態が、Alcαの欠失による「特権的」小胞輸送の欠落によりどのような影響を受けるかについての解析を前年度に引き続いて、老齢マウスを対象に進めた。その結果、この事象が加齢に伴って進行することが確認され、Alcαの欠失による特権的小胞輸送の欠落がＡβ40/42の産生と老人斑の形成等のAD病態に促進的に働きうることを明らかにした。さらにAlcαによって特権的に輸送されるAlcα含有小胞の内容物を解析した結果、網膜神経節細胞の維持に重要なシグナル伝達系の成分が認められ、その障害への関与が示唆された。また、Alcs欠失マウスの系統的病理検索をさらに老齢のマウスについて進めたところ、２４ヶ月令において一部組織において顕著な異常が観察された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Alc欠失老齢マウスの調整とその解析が予定通り進み、Alcによって特権的に輸送される因子の同定も進んだため。

今後の研究の推進方策

特権的に輸送される因子群の輸送障害によりどのような障害がもたらされるかを検証する。また、老齢マウスの解析をさらに進める。

次年度使用額が生じた理由

建屋の改修工事により一部の研究を先送りにせざるを得なかったため。

研究成果

• [雑誌論文] Axonal transport of Frizzled5 by Alcadein α-containing vesicles is associated with kinesin-1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiraki Yuzuha、Mitsuma Monet、Takada Ritsuko、Hata Saori、Kitamura Akira、Takada Shinji、Kinjo Masataka、Taru Hidenori、M?ller Ulrike C.、Yamamoto Tohru、Sobu Yuriko、Suzuki Toshiharu
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 34 ページ: ar110
  • DOI: 10.1091/mbc.e22-10-0495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early postnatal development of the MDGA2+/- mouse model of synaptic dysfunction (2023)
  • 著者名/発表者名: Fertan Emre、Wong Aimee A.、Montbrun Thalia S. Garvock-de、Purdon Michaela K.、Roddick Kyle M.、Yamamoto Tohru、Brown Richard E.
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 452 ページ: 114590
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2023.114590
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain <scp>p3‐Alcβ</scp> peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide (2023)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S., Kasuga K., Kimura A., Moteki K., Abe R., Adachi S., Kinoshita S., Yoshizawa‐Kumagaye K., Nishio H., Saito T., Saido T.C., Yamamoto T., Nishimura M., Taru H., Sobu Y., Ohba H., Nishiyama S., Harada N., Ikeuchi T., Tsukada H., Ouchi Y., Suzuki T.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 15 ページ: e17052
  • DOI: 10.15252/emmm.202217052
• [学会発表] 脳梗塞に対する時間依存的神経保護メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋 弘雄、尾嶋 大喜、多田 篤史、坪井 昭夫、山本 融
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA1/2の欠失がもたらす対蹠的な興奮/抑制バランス偏移と行動異常は成年期の薬剤投与で回復する (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本 融、尾嶋 大喜、多田 篤史、窪田 剛志、髙橋 弘雄、冨永 貴志、岸本 泰司
  • 学会等名: 第46回分子生物学会年会