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2023 年度 実施状況報告書

蛋白アセチル化修飾を標的としたサルコペニア発症機序の解明と治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K06632
研究機関札幌医科大学

研究代表者

細田 隆介  札幌医科大学, 医学部, 助教 (20749428)

研究分担者 岩原 直敏  札幌医科大学, 医学部, 助教 (00613085)
藤谷 直樹  札幌医科大学, 医学部, 講師 (10374191)
野島 伊世里  札幌医科大学, 医学部, 研究員 (10827398)
久野 篤史  札幌医科大学, 医学部, 教授 (30468079)
山田 崇史  札幌医科大学, 保健医療学部, 准教授 (50583176)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードサルコペニア / SIRT1 / 老化 / オートファジー / 骨格筋
研究実績の概要

加齢に伴う筋萎縮と筋力低下で定義されるサルコペニアの予防は健康寿命の延伸に重要である。NAD+依存性脱アセチル化酵素であるSIRT1は標的蛋白を脱アセチル化して細胞のストレス耐性を高める。申請者は、老齢マウスではサルコペニアに伴いアセチル化蛋白が増加しており、これらはSIRT1活性化薬により抑制されること、そして骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスはアセチル化蛋白の増加とサルコペニアを呈することを見出した。さらに、サルコペニアの機序として重要なIGF1/mTORC1活性の低下は老齢マウスや骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスでは見られないのに対し、老齢マウスと骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスの筋組織で共通のアセチル化蛋白の増加が見られた。従って加齢に伴うSIRT1活性低下による未知の標的蛋白のアセチル化亢進がサルコペニアに寄与する可能性を想起した。本研究の目的は、蛋白アセチル化修飾の観点からサルコペニアの発症機序を解明し、新しい治療法に結びつく知見を得ることである。本年度の研究において老齢マウス、SIRT1活性化薬レスベラトロールを投与した老齢マウス、および骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスの前脛骨筋において、老化とSIRT1ノックアウトで共通して増加するアセチル化蛋白を網羅的に調べた。代謝経路に関与する蛋白が老化とSIRT1ノックアウトでアセチル化を受けており、その中でも、ミトコンドリアに関与する蛋白のアセチル化が見られた。マウスの骨格筋から単離したミトコンドリアの細胞内フラックスアッセイをおこなったところ、加齢とSIRT1MKOの骨格筋ではミトコンドリアの呼吸能の低下が見られた。結果としてミトコンドリアの蛋白が老化とSIRT1ノックアウトでアセチル化を受ける可能性とサルコペニアの発症に関与することが考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

老化とSIRT1ノックアウトマウスの骨格筋でミトコンドリアの蛋白がアセチル化制御を受けていることを見出した。一方で、候補蛋白のアセチル化模倣変異体の発現系の構築が完了していないため、現在までの進行状況はやや遅れていると判断した。

今後の研究の推進方策

今年度の研究で、ミトコンドリアの蛋白が老化とSIRT1ノックアウトでアセチル化を受けることが示された。今後、候補蛋白のアセチル化を受けるリジン残基をグルタミンに置換したアセチル化模倣変異体の発現系を作成する。そしてC2C12筋管細胞を用いて、候補蛋白のノックダウンやアセチル化模倣変異体の発現により筋線維萎縮が起きるか確認をおこなう。一方で、ミトコンドリア蛋白はSIRT1ではなくSIRT3によってアセチル化を制御されていることが知られてる。そのため、加齢によるサルコペニアの発症にSIRT1だけでなくSIRT3も何らかの形で作用していることも考慮して研究を推進する。

次年度使用額が生じた理由

(理由)試薬の購入の際、メーカーが行っている割引やキャンペーンを効率的に利用したため。
(使用計画)次年度使用額については物品等の購入や論文の投稿費に使用する予定である。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Transcriptional dysregulation of autophagy in the muscle of a mouse model of Duchenne muscular dystrophy2024

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Nakashima, Ryusuke Hosoda, Yuki Tatekoshi, Naotoshi Iwahara, Yukika Saga & Atsushi Kuno
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 ページ: 1365

    • DOI

      10.1038/s41598-024-51746-9.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Administration of Nicotinamide Mononucleotide, a Precursor of NAD, Attenuates Doxorubicin-induced Cardiotoxity and Renal Tubular injury2024

    • 著者名/発表者名
      藤圭司
    • 学会等名
      第88回日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] 細田 隆介2023

    • 著者名/発表者名
      Activation of SIRT1 by treatment with resveratrol preserves autophagy and attenuates aging-related sarcopenia in mice.
    • 学会等名
      19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology 2023
    • 国際学会
  • [学会発表] SIRT1, a protein deacetylase, promotes autophagy/mitophagy by regulating autophagosome-lysosome fusion in the cardiomyocyte.2023

    • 著者名/発表者名
      久野篤史
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] 加齢によるサルコペニアの骨格筋で増加するアセチル化蛋白の網羅的解析2023

    • 著者名/発表者名
      細田 隆介
    • 学会等名
      第74回日本薬理学会北部会
  • [学会発表] 糖尿病腎におけるオートファジー障害はネクロプトーシス経路を亢進させる2023

    • 著者名/発表者名
      高橋怜央
    • 学会等名
      第74回日本薬理学会北部会
  • [学会発表] SIRT1活性化薬はドキソルビシンによる腎尿細管のミトコンドリア形態異常を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      斉藤圭司
    • 学会等名
      第74回日本薬理学会北部会
  • [学会発表] サルコペニアの骨格筋で増加するアセチル化蛋白の網羅的解析2023

    • 著者名/発表者名
      細田隆介
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
  • [学会発表] 虚血再灌流後の糖尿病腎ではオートファジーの抑制がネクロプトーシスシグナルの亢進に寄与する2023

    • 著者名/発表者名
      久野篤史
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
  • [学会発表] レスベラトロールは加齢に伴う皮膚の菲薄化を軽減する2023

    • 著者名/発表者名
      田村楓佳
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
  • [学会発表] SIRT1活性化薬はドキソルビシンによる骨格筋萎縮を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      岩舩令佳
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
  • [学会発表] Impaired Autophagy Augments Necroptosis Signaling in the Diabetic Kidney Following Ischemia/Reperfusion2023

    • 著者名/発表者名
      高橋怜央
    • 学会等名
      第6回高麗大学国際医学生研究発表会
    • 国際学会

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公開日: 2024-12-25  

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