| 研究課題/領域番号 |
22K06727
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
松原 和夫 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (20127533)
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| 研究分担者 |
須野 学 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (20621189)
北野 雅之 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (50314571)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | トファシチニブ / JAK阻害薬 / 遺伝子変異 / 薬物体内動態 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では，JAK阻害薬トファシチニブの代謝酵素であるCYP3A4/5の遺伝子多型，CYP3A4 mRNA量の違いがトファシチニブ血中濃度変動を引き起こすという仮説を立て，薬物動態パラメーターと炎症抑制効果および副作用発現状況の関連を検討し，CYP3A4/5におけるgeneticsおよびepigeneticsに着目した新規投与プログラムの構築を目標とし，今年度はトファシチニブおよび代謝物の血中濃度測定法の確立とその臨床応用について検討を行った。
トファシチニブおよび代謝物M9を同時測定可能なLC-MS/MS法を検討した。X軸にトファシチニブ濃度，Y軸に内部標準物質とのピーク面積比を取り得られた直線から，1 - 500 ng/mLの範囲で良好な直線性を示す検量線を得た (y = 0.0025x + 0.0008, r = 0.999) 。この直線範囲にはトファシチニブ添付文書に記載のある血中濃度域を含んでいた。加えてJAK阻害薬フィルゴチニブについても，X軸にフィルゴチニブ濃度，Y軸に内部標準物質とのピーク面積比を取り得られた直線から，2.5 - 50 ng/mLの範囲で良好な直線性を示す検量線を得た (y = 0.0045x - 0.0035, r = 0.998) 。この直線範囲にはフィルゴチニブ添付文書に記載のある血中濃度域を含んでいた。
この測定法においては妨害ピークを認めず，5分間で測定可能のため臨床サンプル測定に適した測定法であることを確認した。臨床への応用では，トファシチニブ投与患者2例の血液サンプル（内服前，内服30分後，内服1時間後，内服2時間後，内服3時間後，内服4時間後）のサンプルを測定し濃度推移を観察した。
今後，血中濃度解析とgenetic/epigenetic解析の統合をすすめ，JAK阻害薬の薬物動態パラメーターと炎症抑制効果および副作用発現状況との関連について検討を行う。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
JAK阻害薬の血中濃度測定においてヒト血漿中トファシチニブ，フィルゴチニブおよびそれらの代謝物のLC-MS/MS法を用いた測定方法を確立した。
Genetic変異解析においてTaqMan Probe法を用いて解析を進めている。
研究サンプルについて，2例を登録完了した。この2症例について上記のトファシチニブ血中濃度解析とgenetic解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度確立したヒト血漿中トファシチニブ，フィルゴチニブおよびそれらの代謝物のLC-MS/MS測定方法を用いた血中濃度測定とその解析をすすめる。Genetic変異解析においてTaqMan Probe法を用いて解析をすすめる。症例登録をすすめ，上記の血中濃度解析とgenetic/epigenetic解析の統合をすすめる。それに加え，JAK阻害薬の薬物動態パラメーターと炎症抑制効果および副作用発現状況を統合的に解析をすすめる。
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